KF2025#1試験：ケタミン、カンナビジオールおよびコビシスタット相互作用研究 (KF2025#1)

ケタミンは約60年前に開発された解離性麻酔薬です。 ケタミンとその異性体であるエスケタミンは、治療抵抗性うつ病の治療に20年以上使用されています。 このタイプのうつ病に対する他の治療オプションには、抗うつ薬の併用、うつ病治療で使用される他の薬剤（リチウムなど）、心理療法、電気けいれん療法、反復経頭蓋磁気刺激が含まれます。 他の治療オプションに比べたケタミンとその立体異性体であるエスケタミンの利点は、治療開始数日以内に明らかになる急速に現れる抗うつ効果です。

ケタミンは主にシトクロムP450（CYP）3A4酵素によって代謝されますが、CYP2B6およびCYP2C9酵素によっても代謝されます。 ただし、ケタミン代謝におけるこれらの異なる酵素の重要性に関する情報は不完全です。 広範な初回通過効果により、経口投与されたケタミンのバイオアベイラビリティは大きく変動し、平均でわずか8〜24％です。 このため、ケタミンは経口投与には適していません。 うつ病の治療では、ケタミンはゆっくりとした静脈内点滴として投与されます。

ケタミン代謝を阻害する薬剤の併用は、経口投与されたケタミンのバイオアベイラビリティを大幅に増加させる可能性があります。 コビシスタットはCYP3A4酵素の強力な阻害剤であり、ケタミンのCYP3A4を介した代謝を阻害することで、ケタミンのバイオアベイラビリティを大幅に増加させ、個人間変動を減少させる可能性があります。 これにより、ケタミンの経口使用が可能になるかもしれません。

カンナビジオールは依存性効果を持たないカンナビノイドですが、抗うつ効果や抗不安効果を持つ可能性があります。 カンナビジオールは、ケタミン治療に関連する解離性の副作用を軽減するかもしれません。 臨床的には、カンナビジオールは効力の順にCYP酵素を中等度に阻害するようです：CYP2C19 > CYP2C9 > CYP3A > CYP1A2、またin vitroデータに基づくと、ケタミン代謝に関与するCYP2B6酵素も多少阻害します。 ただし、現在の知識に基づくと、ケタミン濃度への影響を評価することはできません。

本研究の目的は、カンナビジオール、コビシスタット、およびそれらの併用投与が経口投与されたケタミンの薬物動態に及ぼす潜在的な影響を調査することです。 二次的な目的は、カンナビジオールがケタミン誘発性副作用に及ぼす影響を研究することです。

研究方法：これは12人の健康なボランティアを対象とした4相、無作為化、オープンラベル、クロスオーバー研究です。 研究日には、参加者は研究施設で56 mgの経口ケタミンを、水、カンナビジオール、コビシスタット、またはカンナビジオールとコビシスタットの両方と交互に投与されます。 研究日の間には少なくとも2週間のウォッシュアウト期間が設けられます。

ケタミンおよび他の研究薬の薬物動態は、研究日の投与後11時間および翌朝に別途設定されたスケジュールに従って血液サンプルを採取することで調査されます。 薬物動態パラメータは、ケタミン、コビシスタット、カンナビジオール、およびそれらの代謝産物の血漿濃度から計算されます。 主要評価項目は、ケタミンの総曲線下面積（AUC0-∞）です。 さらに、薬剤が研究参加者の血圧、心拍数、および主観的な不快感に及ぼす影響を調べます。