KF2025#1 Essai : Étude de l'interaction entre la kétamine, le cannabidiol et le cobicistat (KF2025#1)

La kétamine est un anesthésique dissociatif développé il y a environ 60 ans. La kétamine et son isomère, l’eskétamine, sont utilisés depuis plus de 20 ans dans le traitement de la dépression résistante. Les autres options thérapeutiques pour ce type de dépression incluent des associations d’antidépresseurs, d’autres médicaments utilisés dans le traitement de la dépression (comme le lithium), la psychothérapie, l’électroconvulsivothérapie et la stimulation magnétique transcrânienne répétitive. L’avantage de la kétamine et de son stéréoisomère, l’eskétamine, par rapport aux autres options de traitement est leur effet antidépresseur rapidement émergent, qui devient apparent dans les premiers jours du traitement.

La kétamine est principalement métabolisée par l’enzyme cytochrome P450 (CYP) 3A4, mais également par les enzymes CYP2B6 et CYP2C9. Cependant, les informations sur l’importance de ces différentes enzymes dans le métabolisme de la kétamine sont incomplètes. En raison d’un important métabolisme de premier passage, la biodisponibilité de la kétamine administrée par voie orale varie considérablement et n’est en moyenne que de 8 à 24 %. Cela rend la kétamine inadaptée à l’administration orale. Dans le traitement de la dépression, la kétamine est administrée sous forme de perfusion intraveineuse lente.

L’utilisation concomitante de médicaments inhibant le métabolisme de la kétamine peut augmenter significativement la biodisponibilité de la kétamine administrée par voie orale. Le cobicistat est un puissant inhibiteur de l’enzyme CYP3A4, ce qui peut augmenter considérablement la biodisponibilité de la kétamine et réduire la variabilité interindividuelle en inhibant le métabolisme de la kétamine médié par le CYP3A4. Cela pourrait permettre l’utilisation orale de la kétamine.

Le cannabidiol est un cannabinoïde qui n’a pas d’effets addictifs, mais peut avoir des effets antidépresseurs et anxiolytiques. Le cannabidiol pourrait réduire les effets secondaires dissociatifs associés au traitement par la kétamine. Cliniquement, le cannabidiol semble inhiber modérément les enzymes CYP dans l’ordre de puissance suivant : CYP2C19 > CYP2C9 > CYP3A > CYP1A2, et sur la base de données in vitro, il inhibe également quelque peu l’enzyme CYP2B6, qui est impliquée dans le métabolisme de la kétamine. Cependant, son effet sur les concentrations de kétamine ne peut être évalué avec les connaissances actuelles.

L’objectif de cette étude est d’examiner les effets potentiels du cannabidiol, du cobicistat et de leur administration concomitante sur la pharmacocinétique de la kétamine administrée par voie orale. Un objectif secondaire est d’étudier l’effet du cannabidiol sur les effets secondaires induits par la kétamine.

Méthodologie de l’étude : Il s’agit d’une étude croisée, randomisée, ouverte, en quatre phases, impliquant 12 volontaires sains. Les jours d’étude, les participants recevront une dose orale de 56 mg de kétamine dans le centre de recherche, alternativement avec de l’eau, du cannabidiol, du cobicistat, ou à la fois du cannabidiol et du cobicistat. Il y aura une période de sevrage d’au moins deux semaines entre les jours d’étude.

La pharmacocinétique de la kétamine et des autres médicaments de l’étude sera étudiée en prélevant des échantillons sanguins selon un calendrier distinct pendant 11 heures après l’administration le jour de l’étude et le lendemain matin. Les paramètres pharmacocinétiques seront calculés à partir des concentrations plasmatiques de la kétamine, du cobicistat, du cannabidiol et de leurs métabolites. Le critère de jugement principal est l’aire sous la courbe totale (AUC0-∞) de la kétamine. De plus, les effets des médicaments sur la pression artérielle, la fréquence cardiaque et les sensations subjectives d’inconfort des participants à l’étude seront examinés.