KF2025#1-forsøg: Ketamin, cannabidiol og cobicistat-interaktionsundersøgelse (KF2025#1)

Ketamin er et dissociativt anæstetikum, der blev udviklet for omkring 60 år siden. Både ketamin og dets isomer, esketamin, har været brugt i over 20 år til behandling af behandlingsresistent depression. Andre behandlingsmuligheder for denne type depression inkluderer kombinationer af antidepressiva, andre lægemidler brugt i depressionsbehandling (såsom lithium), psykoterapi, elektrokonvulsiv terapi og gentagen transkraniel magnetisk stimulation. Fordelen ved ketamin og dets stereoisomer, esketamin, i forhold til andre behandlingsmuligheder er deres hurtigt opstående antidepressiv effekt, som bliver tydelig inden for de første par dage af behandlingen.

Ketamin metaboliseres primært af cytochrom P450 (CYP) 3A4 enzymet, men også af CYP2B6 og CYP2C9 enzymerne. Information om betydningen af disse forskellige enzymer i ketaminmetabolismen er dog ufuldstændig. På grund af omfattende første-pass-metabolisme varierer biodisponibiliteten af oral administreret ketamin betydeligt og er i gennemsnit kun 8-24%. Dette gør ketamin uegnet til oral administration. I behandlingen af depression administreres ketamin som en langsom intravenøs infusion.

Samtidig brug af lægemidler, der hæmmer ketaminmetabolismen, kan øge biodisponibiliteten af oral administreret ketamin betydeligt. Cobicistat er en potent hæmmer af CYP3A4 enzymet, som kan øge ketaminbiodisponibiliteten betydeligt og reducere interindividuel variation ved at hæmme ketamins CYP3A4-medierede metabolisme. Dette kan muliggøre oral anvendelse af ketamin.

Cannabidiol er et cannabinoid, der ikke har afhængighedsskabende virkninger, men kan have antidepressiv og angstdæmpende virkning. Cannabidiol kan reducere de dissociative bivirkninger forbundet med ketaminbehandling. Klinisk ser cannabidiol ud til at hæmme CYP enzymer i moderat grad i rækkefølgen af potens: CYP2C19 > CYP2C9 > CYP3A > CYP1A2, og baseret på in vitro-data hæmmer det også CYP2B6 enzymet i nogen grad, som er involveret i ketaminmetabolisme. Dets effekt på ketaminkoncentrationer kan dog ikke vurderes baseret på nuværende viden.

Formålet med denne undersøgelse er at undersøge de potentielle effekter af cannabidiol, cobicistat og deres samtidige administration på farmakokinetikken af oral administreret ketamin. Et sekundært formål er at undersøge effekten af cannabidiol på ketamininducerede bivirkninger.

Undersøgelsesmetodologi: Dette er en firefaset, randomiseret, åben-label, crossover-undersøgelse med 12 raske frivillige. På undersøgelsesdage vil deltagerne modtage en 56 mg oral dosis ketamin på forskningsfaciliteten, skiftevis med vand, cannabidiol, cobicistat eller både cannabidiol og cobicistat. Der vil være mindst to ugers washout-periode mellem undersøgelsesdage.

Farmakokinetikken af ketamin og andre undersøgelseslægemidler vil blive undersøgt ved at tage blodprøver i henhold til en separat tidsplan i 11 timer efter administration på undersøgelsesdagen og den følgende morgen. Farmakokinetiske parametre vil blive beregnet ud fra plasmakoncentrationer af ketamin, cobicistat, cannabidiol og deres metabolitter. Det primære resultatmål er det samlede areal under kurven (AUC0-∞) for ketamin. Derudover vil virkningerne af lægemidlerne på blodtryk, hjertefrekvens og subjektiv ubehagelig følelse hos undersøgelsesdeltagerne blive undersøgt.