Studio KF2025#1: Interazione tra Ketamina, Cannabidiolo e Cobicistat (KF2025#1)

La ketamina è un anestetico dissociativo sviluppato circa 60 anni fa. Sia la ketamina che il suo isomero, l'esketamina, sono stati utilizzati per oltre 20 anni nel trattamento della depressione resistente al trattamento. Altre opzioni terapeutiche per questo tipo di depressione includono combinazioni di antidepressivi, altri farmaci utilizzati nel trattamento della depressione (come il litio), psicoterapia, terapia elettroconvulsiva e stimolazione magnetica transcranica ripetitiva. Il vantaggio della ketamina e del suo stereoisomero, l'esketamina, rispetto ad altre opzioni terapeutiche è il loro rapido effetto antidepressivo emergente, che diventa evidente entro i primi giorni di trattamento.

La ketamina è metabolizzata principalmente dall'enzima citocromo P450 (CYP) 3A4, ma anche dagli enzimi CYP2B6 e CYP2C9. Tuttavia, le informazioni sul significato di questi diversi enzimi nel metabolismo della ketamina sono incomplete. A causa dell'esteso metabolismo di primo passaggio, la biodisponibilità della ketamina somministrata per via orale varia significativamente ed è, in media, solo dell'8-24%. Ciò rende la ketamina inadatta alla somministrazione orale. Nel trattamento della depressione, la ketamina viene somministrata come infusione endovenosa lenta.

L'uso concomitante di farmaci che inibiscono il metabolismo della ketamina può aumentare significativamente la biodisponibilità della ketamina somministrata per via orale. Il cobicistat è un potente inibitore dell'enzima CYP3A4, che può aumentare significativamente la biodisponibilità della ketamina e ridurre la variabilità interindividuale inibendo il metabolismo della ketamina mediato da CYP3A4. Ciò potrebbe consentire l'uso orale della ketamina.

Il cannabidiolo è un cannabinoide che non ha effetti di dipendenza, ma può avere effetti antidepressivi e ansiolitici. Il cannabidiolo potrebbe ridurre gli effetti collaterali dissociativi associati al trattamento con ketamina. Clinicamente, il cannabidiolo sembra inibire moderatamente gli enzimi CYP in ordine di potenza: CYP2C19 > CYP2C9 > CYP3A > CYP1A2 e, sulla base di dati in vitro, inibisce anche in qualche misura l'enzima CYP2B6, che è coinvolto nel metabolismo della ketamina. Tuttavia, il suo effetto sulle concentrazioni di ketamina non può essere valutato sulla base delle attuali conoscenze.

Lo scopo di questo studio è indagare i potenziali effetti del cannabidiolo, del cobicistat e della loro somministrazione concomitante sulla farmacocinetica della ketamina somministrata per via orale. Un obiettivo secondario è studiare l'effetto del cannabidiolo sugli effetti collaterali indotti dalla ketamina.

Metodologia dello studio: Si tratta di uno studio in quattro fasi, randomizzato, in aperto, crossover che coinvolge 12 volontari sani. Nei giorni dello studio, i partecipanti riceveranno una dose orale di 56 mg di ketamina nella struttura di ricerca, alternativamente con acqua, cannabidiolo, cobicistat o sia cannabidiolo che cobicistat. Ci sarà un periodo di washout di almeno due settimane tra i giorni dello studio.

La farmacocinetica della ketamina e degli altri farmaci in studio sarà indagata prelevando campioni di sangue secondo un programma separato per 11 ore dopo la somministrazione nel giorno dello studio e la mattina successiva. I parametri farmacocinetici saranno calcolati dalle concentrazioni plasmatiche di ketamina, cobicistat, cannabidiolo e dei loro metaboliti. La misura di esito primaria è l'area totale sotto la curva (AUC0-∞) della ketamina. Inoltre, saranno esaminati gli effetti dei farmaci sulla pressione sanguigna, sulla frequenza cardiaca e sulla sensazione soggettiva di malessere dei partecipanti allo studio.