KF2025#1 Studie: Interaksjonsstudie av Ketamin, Cannabidiol og Cobicistat (KF2025#1)

Ketamin er et dissosiativt anestetikum som ble utviklet for omtrent 60 år siden. Både ketamin og dets isomer, esketamin, har blitt brukt i over 20 år i behandlingen av behandlingsresistent depresjon. Andre behandlingsalternativer for denne typen depresjon inkluderer kombinasjoner av antidepressiva, andre medisiner brukt i depresjonsbehandling (som litium), psykoterapi, elektrokonvulsiv terapi og repetitiv transkraniell magnetisk stimulering. Fordelen med ketamin og dets stereoisomer, esketamin, over andre behandlingsalternativer er deres raskt fremvoksende antidepressiv effekt, som blir synlig innen de første dagene av behandlingen.

Ketamin metaboliseres primært av cytokrom P450 (CYP) 3A4-enzymet, men også av CYP2B6- og CYP2C9-enzymene. Informasjon om betydningen av disse ulike enzymene i ketaminmetabolismen er imidlertid ufullstendig. På grunn av omfattende førstepassasjemetabolisme varierer biotilgjengeligheten av oralt administrert ketamin betydelig og er i gjennomsnitt bare 8-24%. Dette gjør ketamin uegnet for oral administrering. I behandlingen av depresjon administreres ketamin som en langsom intravenøs infusjon.

Samtidig bruk av medisiner som hemmer ketaminmetabolismen kan øke biotilgjengeligheten av oralt administrert ketamin betydelig. Cobicistat er en potens hemmer av CYP3A4-enzymet, som kan øke ketaminbiotilgjengeligheten betydelig og redusere interindividuell variasjon ved å hemme ketamins CYP3A4-medierte metabolisme. Dette kan muliggjøre oral bruk av ketamin.

Cannabidiol er en cannabinoid som ikke har avhengighetsskapende effekter, men kan ha antidepressiv og angstdempende effekt. Cannabidiol kan redusere de dissosiative bivirkningene forbundet med ketaminbehandling. Klinisk ser cannabidiol ut til å hemme CYP-enzymer moderat i rekkefølgen av potens: CYP2C19 > CYP2C9 > CYP3A > CYP1A2, og basert på in vitro-data hemmer det også CYP2B6-enzymet noe, som er involvert i ketaminmetabolisme. Dets effekt på ketaminkonsentrasjoner kan imidlertid ikke vurderes basert på nåværende kunnskap.

Formålet med denne studien er å undersøke de potensielle effektene av cannabidiol, cobicistat og deres samtidige administrering på farmakokinetikken til oralt administrert ketamin. Et sekundært mål er å studere effekten av cannabidiol på ketamininduserte bivirkninger.

Studiemetodikk: Dette er en firefaset, randomisert, åpen, kryssstudie med 12 friske frivillige. På studiedager vil deltakerne motta en 56 mg oral dose ketamin på forskningsanlegget, vekselvis med vann, cannabidiol, cobicistat, eller både cannabidiol og cobicistat. Det vil være minst to ukers utvaskingsperiode mellom studiedager.

Farmakokinetikken til ketamin og andre studiemedisiner vil bli undersøkt ved å ta blodprøver i henhold til en egen timeplan i 11 timer etter administrering på studiedagen og morgenen etter. Farmakokinetiske parametere vil bli beregnet fra plasmakonsentrasjoner av ketamin, cobicistat, cannabidiol og deres metabolitter. Det primære utfallsmålet er det totale arealet under kurven (AUC0-∞) for ketamin. I tillegg vil effektene av medikamentene på blodtrykk, hjertefrekvens og subjektiv ubehagsfølelse hos studiedeltakerne bli undersøkt.