KF2025#1 Studie: Interaktionsstudie zu Ketamin, Cannabidiol und Cobicistat (KF2025#1)

Ketamin ist ein dissoziatives Anästhetikum, das vor etwa 60 Jahren entwickelt wurde. Sowohl Ketamin als auch sein Isomer Esketamin werden seit über 20 Jahren in der Behandlung von therapieresistenter Depression eingesetzt. Andere Behandlungsoptionen für diese Art von Depression umfassen Kombinationen von Antidepressiva, andere in der Depressionsbehandlung verwendete Medikamente (wie Lithium), Psychotherapie, Elektrokrampftherapie und repetitive transkranielle Magnetstimulation. Der Vorteil von Ketamin und seinem Stereoisomer Esketamin gegenüber anderen Behandlungsoptionen ist ihre schnell eintretende antidepressive Wirkung, die innerhalb der ersten Behandlungstage erkennbar wird.

Ketamin wird hauptsächlich durch das Cytochrom-P450(CYP)-3A4-Enzym metabolisiert, aber auch durch die CYP2B6- und CYP2C9-Enzyme. Die Informationen zur Bedeutung dieser verschiedenen Enzyme im Ketamin-Stoffwechsel sind jedoch unvollständig. Aufgrund des ausgedehnten First-Pass-Metabolismus variiert die Bioverfügbarkeit von oral verabreichtem Ketamin erheblich und beträgt im Durchschnitt nur 8-24 %. Dies macht Ketamin für die orale Verabreichung ungeeignet. In der Depressionsbehandlung wird Ketamin als langsame intravenöse Infusion verabreicht.

Die gleichzeitige Einnahme von Medikamenten, die den Ketamin-Stoffwechsel hemmen, kann die Bioverfügbarkeit von oral verabreichtem Ketamin erheblich erhöhen. Cobicistat ist ein potenter Inhibitor des CYP3A4-Enzyms, der durch Hemmung des CYP3A4-vermittelten Ketamin-Stoffwechsels die Ketamin-Bioverfügbarkeit signifikant erhöhen und die interindividuelle Variabilität reduzieren kann. Dies könnte die orale Anwendung von Ketamin ermöglichen.

Cannabidiol ist ein Cannabinoid ohne suchterzeugende Wirkung, das jedoch antidepressive und anxiolytische Effekte haben kann. Cannabidiol könnte die mit der Ketamin-Behandlung verbundenen dissoziativen Nebenwirkungen reduzieren. Klinisch scheint Cannabidiol CYP-Enzyme in der Reihenfolge der Potenz moderat zu hemmen: CYP2C19 > CYP2C9 > CYP3A > CYP1A2, und basierend auf In-vitro-Daten hemmt es auch etwas das CYP2B6-Enzym, das am Ketamin-Stoffwechsel beteiligt ist. Seine Wirkung auf die Ketamin-Konzentrationen kann jedoch mit dem aktuellen Wissenstand nicht beurteilt werden.

Zweck dieser Studie ist es, die potenziellen Auswirkungen von Cannabidiol, Cobicistat und ihrer gleichzeitigen Verabreichung auf die Pharmakokinetik von oral verabreichtem Ketamin zu untersuchen. Ein sekundäres Ziel ist es, die Wirkung von Cannabidiol auf ketamininduzierte Nebenwirkungen zu untersuchen.

Studienmethodik: Dies ist eine vierphasige, randomisierte, offene, Crossover-Studie mit 12 gesunden Freiwilligen. An Studientagen erhalten die Teilnehmer im Forschungszentrum eine 56 mg orale Dosis Ketamin, abwechselnd mit Wasser, Cannabidiol, Cobicistat oder sowohl Cannabidiol als auch Cobicistat. Zwischen den Studientagen liegt eine mindestens zweiwöchige Washout-Phase.

Die Pharmakokinetik von Ketamin und anderen Studienmedikamenten wird durch Blutentnahmen gemäß einem separaten Zeitplan für 11 Stunden nach der Verabreichung am Studientag und am folgenden Morgen untersucht. Pharmakokinetische Parameter werden aus den Plasmakonzentrationen von Ketamin, Cobicistat, Cannabidiol und ihren Metaboliten berechnet. Der primäre Endpunkt ist die Gesamtfläche unter der Kurve (AUC0-∞) von Ketamin. Zusätzlich werden die Wirkungen der Medikamente auf Blutdruck, Herzfrequenz und subjektives Unwohlsein der Studienteilnehmer untersucht.