Исследование KF2025#1: Изучение взаимодействия кетамина, каннабидиола и кобицистата (KF2025#1)

Кетамин — диссоциативный анестетик, разработанный примерно 60 лет назад. Как кетамин, так и его изомер эскетамин используются более 20 лет в лечении резистентной к лечению депрессии. Другие варианты лечения этого типа депрессии включают комбинации антидепрессантов, другие препараты, применяемые при лечении депрессии (например, литий), психотерапию, электросудорожную терапию и повторяющуюся транскраниальную магнитную стимуляцию. Преимущество кетамина и его стереоизомера эскетамина перед другими вариантами лечения заключается в их быстро проявляющемся антидепрессивном эффекте, который становится заметным в течение первых нескольких дней лечения.

Кетамин в основном метаболизируется ферментом цитохрома P450 (CYP) 3A4, но также ферментами CYP2B6 и CYP2C9. Однако информация о значимости этих различных ферментов в метаболизме кетамина неполная. Из-за обширного метаболизма первого прохода биодоступность перорально вводимого кетамина значительно варьируется и составляет в среднем всего 8–24%. Это делает кетамин непригодным для перорального применения. При лечении депрессии кетамин вводится в виде медленной внутривенной инфузии.

Одновременное применение препаратов, ингибирующих метаболизм кетамина, может значительно увеличить биодоступность перорально вводимого кетамина. Кобицистат является мощным ингибитором фермента CYP3A4, который может значительно увеличить биодоступность кетамина и снизить межиндивидуальную вариабельность за счет ингибирования опосредованного CYP3A4 метаболизма кетамина. Это может позволить пероральное использование кетамина.

Каннабидиол — это каннабиноид, не обладающий аддиктивным действием, но способный оказывать антидепрессивное и анксиолитическое действие. Каннабидиол может уменьшать диссоциативные побочные эффекты, связанные с лечением кетамином. Клинически каннабидиол, по-видимому, умеренно ингибирует ферменты CYP в порядке эффективности: CYP2C19 > CYP2C9 > CYP3A > CYP1A2, и, согласно данным in vitro, он также несколько ингибирует фермент CYP2B6, участвующий в метаболизме кетамина. Однако его влияние на концентрации кетамина невозможно оценить на основе текущих знаний.

Цель данного исследования — изучить потенциальные эффекты каннабидиола, кобицистата и их совместного введения на фармакокинетику перорально вводимого кетамина. Вторичной целью является изучение влияния каннабидиола на побочные эффекты, вызванные кетамином.

Методология исследования: это четырехфазное рандомизированное открытое кроссоверное исследование с участием 12 здоровых добровольцев. В дни исследования участники будут получать 56 мг пероральной дозы кетамина в исследовательском центре, попеременно с водой, каннабидиолом, кобицистатом или одновременно каннабидиолом и кобицистатом. Между днями исследования будет период вымывания не менее двух недель.

Фармакокинетика кетамина и других исследуемых препаратов будет изучена путем взятия образцов крови в соответствии с отдельным графиком в течение 11 часов после введения в день исследования и на следующее утро. Фармакокинетические параметры будут рассчитаны из концентраций в плазме кетамина, кобицистата, каннабидиола и их метаболитов. Первичным показателем результата является общая площадь под кривой (AUC0-∞) кетамина. Кроме того, будут изучены эффекты препаратов на артериальное давление, частоту сердечных сокращений и субъективное неблагоприятное самочувствие участников исследования.