KF2025#1 Trial: Interactiestudie met Ketamine, Cannabidiol en Cobicistat (KF2025#1)

Ketamine is een dissociatief anestheticum dat ongeveer 60 jaar geleden werd ontwikkeld. Zowel ketamine als zijn isomeer, esketamine, worden al meer dan 20 jaar gebruikt bij de behandeling van therapieresistente depressie. Andere behandelingsopties voor dit type depressie zijn combinaties van antidepressiva, andere medicijnen die bij de behandeling van depressie worden gebruikt (zoals lithium), psychotherapie, elektroconvulsietherapie en repetitieve transcraniële magnetische stimulatie. Het voordeel van ketamine en zijn stereoisomeer, esketamine, ten opzichte van andere behandelingsopties is hun snel optredend antidepressief effect, dat al binnen de eerste paar dagen van de behandeling merkbaar wordt.

Ketamine wordt voornamelijk gemetaboliseerd door het cytochroom P450 (CYP) 3A4-enzym, maar ook door de CYP2B6- en CYP2C9-enzymen. Informatie over de betekenis van deze verschillende enzymen in het ketaminemetabolisme is echter onvolledig. Vanwege uitgebreid first-pass-metabolisme varieert de biologische beschikbaarheid van oraal toegediende ketamine aanzienlijk en bedraagt deze gemiddeld slechts 8-24%. Dit maakt ketamine ongeschikt voor orale toediening. Bij de behandeling van depressie wordt ketamine toegediend als een langzame intraveneuze infusie.

Het gelijktijdig gebruik van medicijnen die het ketaminemetabolisme remmen, kan de biologische beschikbaarheid van oraal toegediende ketamine aanzienlijk verhogen. Cobicistat is een krachtige remmer van het CYP3A4-enzym, dat de biologische beschikbaarheid van ketamine aanzienlijk kan verhogen en de interindividuele variabiliteit kan verminderen door het CYP3A4-gemedieerde metabolisme van ketamine te remmen. Dit zou het orale gebruik van ketamine mogelijk kunnen maken.

Cannabidiol is een cannabinoïde die geen verslavende effecten heeft, maar wel antidepressieve en anxiolytische effecten kan hebben. Cannabidiol zou de dissociatieve bijwerkingen die gepaard gaan met ketaminebehandeling kunnen verminderen. Klinisch lijkt cannabidiol CYP-enzymen matig te remmen in volgorde van potentie: CYP2C19 > CYP2C9 > CYP3A > CYP1A2, en op basis van in vitro-gegevens remt het ook enigszins het CYP2B6-enzym, dat betrokken is bij het ketaminemetabolisme. Het effect op ketamineconcentraties kan echter niet worden beoordeeld op basis van de huidige kennis.

Het doel van deze studie is om de mogelijke effecten van cannabidiol, cobicistat en hun gelijktijdige toediening op de farmacokinetiek van oraal toegediende ketamine te onderzoeken. Een secundair doel is om het effect van cannabidiol op door ketamine geïnduceerde bijwerkingen te bestuderen.

Studiemethodologie: Dit is een vierfasige, gerandomiseerde, open-label, cross-overstudie met 12 gezonde vrijwilligers. Op studiedagen krijgen deelnemers in de onderzoeksfaciliteit een orale dosis van 56 mg ketamine, afwisselend met water, cannabidiol, cobicistat of zowel cannabidiol als cobicistat. Tussen studiedagen is er een wash-outperiode van minimaal twee weken.

De farmacokinetiek van ketamine en andere onderzoeksmedicijnen wordt onderzocht door bloedmonsters af te nemen volgens een apart schema gedurende 11 uur na toediening op de studiedag en de volgende ochtend. Farmacokinetische parameters worden berekend uit plasmacconcentraties van ketamine, cobicistat, cannabidiol en hun metabolieten. De primaire uitkomstmaat is het totale gebied onder de curve (AUC0-∞) van ketamine. Daarnaast worden de effecten van de medicijnen op bloeddruk, hartslag en het subjectieve onaangename gevoel van de studiedeelnemers onderzocht.