KF2025#1-studien: Interaktionsstudie med ketamin, cannabidiol och cobicistat (KF2025#1)

Ketamin är ett dissociativt anestetikum som utvecklades för ungefär 60 år sedan. Både ketamin och dess isomer, esketamin, har använts i över 20 år vid behandling av behandlingsresistent depression. Andra behandlingsalternativ för denna typ av depression inkluderar kombinationer av antidepressiva läkemedel, andra läkemedel som används vid depression (som litium), psykoterapi, elektrokonvulsiv terapi och repetitiv transkraniell magnetstimulering. Fördelen med ketamin och dess stereoisomer, esketamin, jämfört med andra behandlingsalternativ är deras snabbt uppkommande antidepressiva effekt, som blir uppenbar inom de första dagarna av behandlingen.

Ketamin metaboliseras främst av cytochrom P450 (CYP) 3A4-enzymet, men också av CYP2B6- och CYP2C9-enzymerna. Information om betydelsen av dessa olika enzymer i ketaminmetabolismen är dock ofullständig. På grund av omfattande first-pass-metabolism varierar biotillgängligheten hos oralt administrerat ketamin avsevärt och är i genomsnitt endast 8-24%. Detta gör ketamin olämpligt för oral administration. Vid behandling av depression administreras ketamin som en långsam intravenös infusion.

Samtidig användning av läkemedel som hämmar ketaminmetabolismen kan avsevärt öka biotillgängligheten hos oralt administrerat ketamin. Cobicistat är en potent hämmare av CYP3A4-enzymet, vilket kan avsevärt öka ketaminets biotillgänglighet och minska interindividuell variation genom att hämma ketaminets CYP3A4-medierade metabolism. Detta skulle kunna möjliggöra oral användning av ketamin.

Cannabidiol är en cannabinoid som inte har beroendeframkallande effekter, men kan ha antidepressiva och anxiolytiska effekter. Cannabidiol kan minska de dissociativa biverkningarna som är förknippade med ketaminbehandling. Kliniskt verkar cannabidiol måttligt hämma CYP-enzymer i ordningen av potens: CYP2C19 > CYP2C9 > CYP3A > CYP1A2, och baserat på in vitro-data hämmar det också något CYP2B6-enzymet, som är inblandat i ketaminmetabolismen. Dess effekt på ketaminkoncentrationer kan dock inte bedömas baserat på nuvarande kunskap.

Syftet med denna studie är att undersöka de potentiella effekterna av cannabidiol, cobicistat och deras samtidiga administration på farmakokinetiken hos oralt administrerat ketamin. Ett sekundärt mål är att studera effekten av cannabidiol på ketamininducerade biverkningar.

Studiemetod: Detta är en fyrafas, randomiserad, öppen, korsstudie med 12 friska volontärer. På studiedagar kommer deltagarna att få en 56 mg oral dos av ketamin på forskningsanläggningen, alternerande med vatten, cannabidiol, cobicistat eller både cannabidiol och cobicistat. Det kommer att finnas minst en tvåveckors utsökningsperiod mellan studiedagar.

Farmakokinetiken hos ketamin och andra studieläkemedel kommer att undersökas genom att ta blodprover enligt ett separat schema i 11 timmar efter administration på studiedagen och följande morgon. Farmakokinetiska parametrar kommer att beräknas från plasmakoncentrationer av ketamin, cobicistat, cannabidiol och deras metaboliter. Det primära utfallsmåttet är det totala arean under kurvan (AUC0-∞) för ketamin. Dessutom kommer effekterna av läkemedlen på blodtryck, hjärtfrekvens och subjektivt obehag hos studiedeltagarna att undersökas.