Estudo KF2025#1: Estudo de Interação entre Cetamina, Canabidiol e Cobicistate (KF2025#1)

A cetamina é um anestésico dissociativo desenvolvido há aproximadamente 60 anos. Tanto a cetamina como o seu isómero, a esketamina, têm sido utilizados há mais de 20 anos no tratamento da depressão resistente ao tratamento. Outras opções de tratamento para este tipo de depressão incluem combinações de antidepressivos, outros medicamentos utilizados no tratamento da depressão (como o lítio), psicoterapia, terapia eletroconvulsiva e estimulação magnética transcraniana repetitiva. A vantagem da cetamina e do seu estereoisómero, a esketamina, sobre outras opções de tratamento é o seu efeito antidepressivo rapidamente emergente, que se torna aparente nos primeiros dias de tratamento.

A cetamina é principalmente metabolizada pela enzima citocromo P450 (CYP) 3A4, mas também pelas enzimas CYP2B6 e CYP2C9. No entanto, a informação sobre a importância destas diferentes enzimas no metabolismo da cetamina é incompleta. Devido ao extenso metabolismo de primeira passagem, a biodisponibilidade da cetamina administrada por via oral varia significativamente e é, em média, apenas de 8-24%. Isto torna a cetamina inadequada para administração oral. No tratamento da depressão, a cetamina é administrada como uma infusão intravenosa lenta.

A utilização concomitante de medicamentos que inibem o metabolismo da cetamina pode aumentar significativamente a biodisponibilidade da cetamina administrada por via oral. O cobicistate é um potente inibidor da enzima CYP3A4, que pode aumentar significativamente a biodisponibilidade da cetamina e reduzir a variabilidade interindividual, ao inibir o metabolismo da cetamina mediado pela CYP3A4. Isto pode permitir a utilização oral da cetamina.

O canabidiol é um canabinóide que não tem efeitos aditivos, mas pode ter efeitos antidepressivos e ansiolíticos. O canabidiol pode reduzir os efeitos secundários dissociativos associados ao tratamento com cetamina. Clinicamente, o canabidiol parece inibir moderadamente as enzimas CYP por ordem de potência: CYP2C19 > CYP2C9 > CYP3A > CYP1A2, e com base em dados in vitro, também inibe um pouco a enzima CYP2B6, que está envolvida no metabolismo da cetamina. No entanto, o seu efeito nas concentrações de cetamina não pode ser avaliado com base no conhecimento atual.

O objetivo deste estudo é investigar os potenciais efeitos do canabidiol, do cobicistate e da sua administração concomitante na farmacocinética da cetamina administrada por via oral. Um objetivo secundário é estudar o efeito do canabidiol nos efeitos secundários induzidos pela cetamina.

Metodologia do estudo: Este é um estudo de quatro fases, randomizado, aberto, cruzado, envolvendo 12 voluntários saudáveis. Nos dias de estudo, os participantes receberão uma dose oral de 56 mg de cetamina no centro de investigação, alternadamente com água, canabidiol, cobicistate, ou ambos canabidiol e cobicistate. Haverá um período de washout de pelo menos duas semanas entre os dias de estudo.

A farmacocinética da cetamina e de outros medicamentos do estudo será investigada através da recolha de amostras de sangue de acordo com um calendário separado, durante 11 horas após a administração no dia do estudo e na manhã seguinte. Os parâmetros farmacocinéticos serão calculados a partir das concentrações plasmáticas de cetamina, cobicistate, canabidiol e dos seus metabolitos. A medida de resultado primária é a área total sob a curva (AUC0-∞) da cetamina. Além disso, serão examinados os efeitos dos medicamentos na pressão arterial, frequência cardíaca e sensação subjetiva de efeitos adversos dos participantes do estudo.