単極性および双極性大うつ病エピソード（MDE）における光療法への反応特性 (SoLuRep)

大うつ病エピソード（MDE）は、一般人口の最大20％に影響を及ぼす重度かつ一般的な状態です。 MDEは心理社会的機能や生活の質の低下を引き起こし、高い自殺率と関連しています。 世界保健機関によれば、2030年までに障害の主要原因となるでしょう。 MDEのバイオマーカーを特定するために行われた国際的な取り組みは、MDEの異質性（単極性、双極性、季節性、非季節性）と治療への不均一な反応によって妨げられています。 抗うつ薬への反応率はわずか40〜50％であり、薬物併用や光療法（LT）などの代替治療法の開発につながっています。 最近のメタ分析では、季節パターンの有無にかかわらずMDEの第一選択治療としてのLTが、抗うつ薬と同等の有効性を持つことが示されました。 LTは、うつ病で変化する可能性のある睡眠、覚醒度、概日リズムの両方を改善する効果もあるという利点があり、主に気分を標的とする抗うつ薬とは対照的です。 うつ病の特性に応じて使用する最も効率的な照明パラメータを決定し、反応のシグネチャーバイオマーカーを特定するためには、さらなる研究が必要です。

光は気分調整に強力な生物学的効果を及ぼします。 増え続ける研究が、MDE ± SPに対する光療法（LT）の有効性を支持しています。 光情報は、メラノプシン光色素を発現する内在性光感受性網膜神経節細胞（ipRGC）を通じて脳に伝達されます。 しかし、異なる光受容システム（桿体、錐体、メラノプシン）のそれぞれの寄与と、光が抑うつ行動に及ぼす影響を仲介する正確な脳回路は十分に理解されていません。 最近、我々はヒトと動物（主に動物研究で実証）における気分への光効果の2つの異なる網膜-脳経路を要約しました：i）概日リズムの同期化やその他の直接効果を通じて気分作用を持つ視交叉上核（SCN）依存経路（別名概日経路）、およびii）睡眠、覚醒度、感情調節の恒常性プロセスの調節を通じて気分効果を持つSCN非依存経路。 現在、光が主にメラノプシン含有ipRGCとそれらの脳構造への直接投射を介して気分調整に主要な役割を果たすことはよく知られています。 興味深いことに、青色光曝露後の持続的な瞳孔収縮の振幅は、メラノプシン経路の感受性を反映しており、SPを伴うMDEおよびSPを伴わないMDEで減少していることが見出されています。 網膜電図（ERG）を用いた網膜感受性の検査では、SPを伴うMDEで冬季の桿体光受容体の光感受性低下が報告されています。 LTがMDEに関与するネットワークに及ぼす影響を示した研究は非常に少ないです：感情調節ネットワーク（前頭辺縁系の解剖学的構造と接続性）およびACCのグルタミン酸作動性システム。 ほとんどの研究では、LTを睡眠剥奪および/またはSSRIと組み合わせて使用しました。 関与する網膜-脳経路はほとんど知られておらず、おそらくそれらの小さな解剖学的サイズが非常に高い空間分解能を必要とするためですが、前臨床モデルは、光療法の抗うつ効果において手綱核と視床核（SCN非依存経路）が重要であることを強く示唆しています。 興味深いことに、7T高解像度MRIのおかげで、最近の未治療MDE患者における研究では、疾患重症度と関連する手綱核体積の増加が発見され、予備的な結果は視床亜核の機能的接続性がMDEの気分変動と関連することを示しています。 さらに、免疫破綻はMDDで明らかであり、光は概日時計によって調節される免疫系への影響を通じて気分に影響を与える可能性があります。 血液中を循環する免疫細胞の数は一日を通して変動し、休息相でピークに達し、特定の組織への動員は活動相で優先的に起こります。 この移行は非常に重要であり、マウスに休息相中に炎症誘発物質を投与すると、70％の死亡率をもたらしますが、活動相中は30％であり、そのとき免疫細胞は利用不可能で主に組織に見られます。 この概日移行パターンはワクチン反応にも影響し、リンパ球が循環している休息相中により良い反応が見られます。

実際、炎症性メディエーターが特定の脳システムで直接作用して睡眠を調節する双方向の関係があり、逆に、睡眠剥奪は循環免疫細胞の変化につながります。

現在、炎症がうつ病の病態生理に役割を果たし、いくつかの移行マーカーが影響を受けていることが認識されています。 免疫細胞移行におけるこの潜在的な変化と、分析が日中に行われるという事実を考慮すると、現在の研究はしたがってMDDに関連する免疫障害の複雑さを捉えきれていません。

免疫関連メカニズムを超えて、他の生物学的要因も気分と睡眠および概日リズムの障害との複雑な関係において役割を果たす可能性があります。 そのような要因の一つがトキソプラズマ（Tg）感染症であり、フランスでは一般人口の約40％に影響を及ぼす一般的な寄生虫状態です。 増え続ける疫学的証拠は、Tg感染症と統合失調症、気分障害、その他の行動および神経学的状態を含む様々な神経精神疾患との潜在的な関連を示唆しています。 特に、Tg感染症は大うつ病性障害（MDD）の発症および50歳以上の男性における不眠症の潜在的なリスク因子として特定されています。 しかし、研究デザインと報告された結果の異質性が、現在の知見の一般化可能性と一貫性を制限しています。

より最近では、Wallon教授のチームは、Tg感染マウスが変化した睡眠-覚醒サイクルを示すことを実証しました。 より具体的には、Tg感染マウスは非感染マウスと比較して総睡眠時間が減少し、昼間の活動が増加しました。 これらの発見は、Tg感染症が睡眠構造と宿主行動に影響を与え、宿主の捕食者への曝露を増加させることで寄生虫の拡散を促進する可能性があることを示唆しています。

その高い有病率と精神医学的および神経学的健康への疑わしい関連性にもかかわらず、Tg感染症、気分調整、および睡眠との関係は十分に理解されていません。 したがって、MDD患者における最近および過去のTg感染症の有病率を評価し、この集団をよりよく特徴付け、睡眠、生物学的リズム、気分障害との可能な関連を探ることは重要です。

冬季SPを伴うMDE（DSM-5 TR基準または我々がフランス語で検証したSPAQで定義）は、自然日光の減少により秋と冬に毎年起こる可能性があり、緯度に応じて一般人口の約1〜10％に影響を及ぼします（フランスでは5％）。 冬季SPを伴うMDEは、季節性情動障害とも呼ばれ、単極性および双極性障害の両方を含み、SCN依存およびSCN非依存経路の両方における気分-光調整の特定の異常と関連しています。 例えば、SP病態生理における重要な中枢バイオマーカーと考えられるセロトニン再取り込みトランスポーター（5-HTT）は、2週間のLT後に症状の減少と関連して、前帯状皮質（ACC）および前頭前皮質（PFC）で有意に減少していることが見出されています。 さらに、最近のSPにおける研究では、ポリソムノグラフィ（PSG）を用いていくつかの睡眠客観的異常が報告されていますが、これらの研究はMDE ± SPを比較していません。 さらに、睡眠時無呼吸などの頻繁な睡眠併存症が報告されており、MDE治療への反応に有害な影響を及ぼします。 PSGは、睡眠のマクロおよびミクロ構造と、徐波密度分析による睡眠恒常性へのアクセスを提供するだけでなく、半球間接続（MDEで変化すると報告）、超日睡眠調節、および睡眠と交感迷走神経バランスの相互作用へのアクセスも提供します。 我々の最近のメタ分析では、SP患者は急性期および寛解期において、徐波睡眠の変化なく、レム睡眠の増加とレム潜時の減少を示すことが報告されました。 我々の研究はむしろ、特性マーカーとしての概日リズムの位相前進を伴うSPの時間生物学的仮説を確認しました。 最後に、いくつかの研究は、SP患者においてメラトニン分泌が夏季よりも冬季に長い持続時間を持つなど、特定の生物時計の変化を観察しました。 これらのメラトニン分泌パターンの変化は、これらの患者の内因性リズムを非同期化し、睡眠構造を変化させる可能性があります。

現在までに、単極性および双極性MDE ± SP患者における睡眠、覚醒、生物学的リズム、光シグナル伝達経路および活性化の主観的および客観的バイオマーカーの両方を直接評価した研究はありません。 このグローバルな文脈において、この適時のプロジェクトは、新しい複合シグネチャーとバイオマーカーの新しい組み合わせの同定を可能にする革新的なマルチモーダルアプローチを使用して、精神医学における個別化医療を実施し、抗うつ成功の確率を高めるために、LTへの良好な反応のシグネチャーを特定することを目的としています。 研究の主目的は、LT前の生物学的および臨床的パラメータの測定とその手順終了時の進化、および治療反応との相関を調べることにより、LTへの反応のシグネチャーを特定することです。 これは前向き多施設臨床探索的単群単一介入です。

救急外来、精神科診察、またはSPの有無にかかわらず抑うつエピソードで入院した適格なMDD患者（バランス曝露1:1）が募集されます。 SPはDSM-5 TR基準に従って定義され、気分、睡眠、社会的接触、食物摂取および体重などの下位次元を調べ、MDD患者でフランス語で検証された季節パターン評価質問票（SPAQ）でさらに調査されます。 患者は精神科医によって臨床的に評価され、すべての包含および除外基準が確認されます。

患者はV1で包含され、4週間LTで治療されます。 我々は、無反応の場合の抗うつ戦略変更のための許容可能で推奨される遅延として4週間の治療を選択しました。 研究の主要エンドポイントは、訪問1と訪問4（治療プロトコル終了）の間のMADRSスコアの差によって測定されるLTへの治療反応です。