Reakcja na sygnaturę leczenia światłem w epizodzie dużej depresji jedno- i dwubiegunowej (MDE) (SoLuRep)

Główne Epizody Depresyjne (MDE) to ciężkie i powszechne schorzenia, które dotykają nawet 20% ogólnej populacji. MDE powodują spadek funkcjonowania psychospołecznego, jakości życia i wiążą się z wysokim wskaźnikiem samobójstw. Według Światowej Organizacji Zdrowia do 2030 roku staną się one główną przyczyną niepełnosprawności. Międzynarodowe wysiłki podejmowane w celu identyfikacji biomarkerów MDE zostały utrudnione przez heterogeniczny charakter MDE (jednobiegunowe, dwubiegunowe, sezonowe, niesezonowe) oraz ich zróżnicowaną odpowiedź na leczenie. Wskaźnik odpowiedzi na leki przeciwdepresyjne wynosi tylko 40 do 50%, co prowadzi do stosowania kombinacji leków i rozwoju alternatywnych terapii, takich jak terapia światłem (LT). Ostatnia metaanaliza wykazała, że LT, jako leczenie pierwszego rzutu MDE z sezonowym wzorcem i bez niego (± SP), ma porównywalną skuteczność do leków przeciwdepresyjnych. LT ma tę zaletę, że jest również skuteczna w poprawie zarówno snu, czujności, jak i rytmów dobowych, które mogą być zaburzone w depresji, w przeciwieństwie do leków przeciwdepresyjnych, które głównie oddziałują na nastrój. Konieczne są dalsze badania, aby określić najbardziej efektywne parametry oświetlenia do stosowania w zależności od charakterystyki depresji, a także zidentyfikować charakterystyczne biomarkery odpowiedzi.

Światło wywiera silne efekty biologiczne na regulację nastroju. Rosnąca liczba badań potwierdza skuteczność terapii światłem (LT) w leczeniu MDE ± SP. Informacja świetlna jest przekazywana do mózgu przez wewnętrznie światłoczułe komórki zwojowe siatkówki (ipRGCs) eksprymujące fotopigment melanopsynę. Jednakże, odpowiedni wkład różnych systemów fotorecepcyjnych (pręciki, czopki, melanopsyna) oraz precyzyjne obwody mózgowe, które pośredniczą w wpływie światła na zachowania depresyjne, nie są dobrze poznane. Niedawno podsumowaliśmy dwie odrębne szlaki siatkówkowo-mózgowe wpływu światła na nastrój u ludzi i zwierząt (głównie wykazane w badaniach na zwierzętach): i) szlak zależny od jądra nadskrzyżowaniowego (SCN) (tzw. szlak dobowy) z działaniem na nastrój poprzez synchronizację rytmów dobowych i inne bezpośrednie efekty, oraz ii) szlak niezależny od SCN z efektami na nastrój poprzez modulację homeostatycznego procesu snu, czujności i regulacji emocji. Obecnie dobrze wiadomo, że światło odgrywa główną rolę w regulacji nastroju głównie poprzez ipRGCs zawierające melanopsynę i ich bezpośrednie projekcje na struktury mózgowe. Co ciekawe, amplituda przedłużonego zwężenia źrenicy po ekspozycji na światło niebieskie odzwierciedla wrażliwość szlaku melanopsyny, która okazała się obniżona w MDE z SP i MDE bez SP. Badanie wrażliwości siatkówki za pomocą elektroretinografii (ERG) wykazało hipowrażliwość na światło zimowych fotoreceptorów pręcikowych w MDE z SP. Bardzo niewiele badań wykazało wpływ LT na sieci zaangażowane w MDE: sieci regulacji emocji (anatomia i łączność przedczołowo-limbiczna) oraz system glutaminergiczny w ACC. Większość badań stosowała LT w połączeniu z deprywacją snu i/lub SSRI. Związane z tym szlaki siatkówkowo-mózgowe są mało znane, prawdopodobnie ze względu na ich niewielkie rozmiary anatomiczne, wymagające bardzo wysokiej rozdzielczości przestrzennej, ale modele przedkliniczne silnie sugerują, że jądra habenuli i wzgórza (szlak niezależny od SCN) są kluczowe dla przeciwdepresyjnych efektów terapii światłem. Co ciekawe, dzięki wysokiej rozdzielczości MRI 7T, ostatnie badanie u nieleczonych pacjentów z MDE wykazało zwiększoną objętość habenuli związaną z ciężkością choroby, a wstępne wyniki wskazują, że funkcjonalna łączność podjąder wzgórza jest związana z wahaniami nastroju w MDE. Ponadto, zaburzenia immunologiczne są ewidentne w MDD, a światło może wpływać na nastrój poprzez swoje efekty na system immunologiczny, który jest regulowany przez zegar dobowy. Liczba komórek immunologicznych krążących we krwi oscyluje w ciągu dnia, z szczytem podczas fazy spoczynku, a rekrutacja do specyficznych tkanek następuje preferencyjnie podczas fazy aktywnej. Ta migracja jest tak ważna, że wstrzyknięcie czynników prozapalnych myszom podczas fazy spoczynku skutkuje 70% śmiertelnością, w porównaniu z 30% podczas fazy aktywnej, kiedy komórki immunologiczne są niedostępne i znajdują się głównie w tkankach. Ten dobowy wzór migracji wpływa również na odpowiedź na szczepionkę, z lepszą odpowiedzią podczas fazy spoczynku, kiedy limfocyty krążą.

W rzeczywistości istnieje dwukierunkowa relacja, w której mediatory zapalne regulują sen, działając bezpośrednio w specyficznych systemach mózgowych i odwrotnie, deprywacja snu prowadzi do zmian w krążących komórkach immunologicznych.

Obecnie uznaje się, że stan zapalny odgrywa rolę w patofizjologii depresji i że dotkniętych jest kilka markerów migracji. Biorąc pod uwagę tę potencjalną zmianę w migracji komórek immunologicznych oraz fakt, że analizy są przeprowadzane w ciągu dnia, obecne badania nie są więc w stanie uchwycić złożoności zaburzeń immunologicznych związanych z MDD.

Poza mechanizmami związanymi z immunologią, inne czynniki biologiczne mogą również odgrywać rolę w złożonej relacji między nastrojem a zaburzeniami snu i rytmów dobowych. Jednym z takich czynników jest zakażenie Toxoplasma gondii (Tg), powszechna infekcja pasożytnicza dotykająca około 40% ogólnej populacji we Francji. Rosnące dowody epidemiologiczne sugerują potencjalny związek między zakażeniem Tg a różnymi zaburzeniami neuropsychiatrycznymi, w tym schizofrenią, zaburzeniami nastroju oraz innymi schorzeniami behawioralnymi i neurologicznymi. Warto zauważyć, że zakażenie Tg zostało zidentyfikowane jako potencjalny czynnik ryzyka rozwoju Dużej Depresji (MDD) oraz bezsenności u mężczyzn powyżej 50. roku życia. Jednak heterogeniczność w projektach badań i raportowanych wynikach ogranicza możliwość uogólnienia i spójności obecnych ustaleń.

Bardziej niedawno zespół profesora Wallona wykazał, że myszy zakażone Tg wykazują zaburzone cykle snu i czuwania. Bardziej szczegółowo, myszy zakażone Tg miały skrócony całkowity czas snu i zwiększoną aktywność dzienną w porównaniu z myszami niezakażonymi. Te odkrycia sugerują, że zakażenie Tg może wpływać na architekturę snu i zachowanie gospodarza, potencjalnie ułatwiając rozprzestrzenianie się pasożyta poprzez zwiększenie ekspozycji gospodarza na drapieżniki.

Pomimo wysokiej częstości występowania i podejrzewanego związku ze zdrowiem psychicznym i neurologicznym, relacja między zakażeniem Tg, regulacją nastroju i snem pozostaje słabo poznana. Dlatego ważne jest oszacowanie częstości występowania zarówno niedawnych, jak i przeszłych zakażeń Tg u pacjentów z MDD, aby lepiej scharakteryzować tę populację i zbadać możliwe powiązania z zaburzeniami snu, rytmów biologicznych i nastroju.

MDE z zimowym SP (zdefiniowane przez kryteria DSM-5 TR lub za pomocą SPAQ, który zweryfikowaliśmy po francusku) może występować corocznie jesienią i zimą z powodu zmniejszenia naturalnego światła dziennego i dotykać około 1 do 10% ogólnej populacji w zależności od szerokości geograficznej (5% we Francji). MDE z zimowym SP, nazywane również sezonowym zaburzeniem afektywnym i obejmujące zarówno zaburzenia jednobiegunowe, jak i dwubiegunowe, są związane ze specyficznymi nieprawidłowościami w regulacji nastroju-fotycznej, zarówno w szlakach zależnych od SCN, jak i niezależnych od SCN. Na przykład, transporter wychwytu zwrotnego serotoniny (5-HTT), uważany za ważny centralny biomarker w patofizjologii SP, został stwierdzony jako znacząco obniżony w korze przedniej części zakrętu obręczy (ACC) i korze przedczołowej (PFC) po 2 tygodniach LT, w związku ze zmniejszeniem symptomatologii. Dodatkowo, ostatnie badania w SP zgłosiły kilka obiektywnych nieprawidłowości snu za pomocą polisomnografii (PSG), ale te badania nie porównywały MDE ± SP. Ponadto, zgłaszane są częste współistniejące zaburzenia snu, takie jak bezdech senny, z niekorzystnym wpływem na odpowiedź na leczenie MDE. PSG umożliwił dostęp do makro- i mikroarchitektury snu oraz do homeostazy snu poprzez analizę gęstości fal wolnych, ale także do połączeń między półkulowych (zgłaszanych jako zaburzone w MDE), do ultradobowej regulacji snu oraz do interakcji między snem a równowagą sympatowagalną. Nasza ostatnia metaanaliza wykazała, że pacjenci z SP wykazywali zwiększony sen REM i skrócony latencję REM podczas fazy ostrej, a także podczas faz remisji, bez zmian w śnie wolnofalowym. Nasza praca raczej potwierdziła hipotezy chronobiologiczne SP z wyprzedzeniem fazy rytmów dobowych jako markera cechy. Wreszcie, niektóre badania zaobserwowały specyficzne zmiany zegara biologicznego, takie jak dłuższy czas wydzielania melatoniny zimą niż latem u pacjentów z SP. Te zmiany wzorca wydzielania melatoniny mogą desynchronizować endogenne rytmy i zaburzać architekturę snu u tych pacjentów.

Do tej pory żadne badania nie oceniły bezpośrednio zarówno subiektywnych, jak i obiektywnych biomarkerów snu, czuwania, rytmów biologicznych oraz szlaków sygnalizacji świetlnej i aktywacji u pacjentów z jednobiegunowymi i dwubiegunowymi MDE ± SP. W tym globalnym kontekście, ten aktualny projekt ma na celu zidentyfikowanie sygnatury dobrej odpowiedzi na LT w celu wdrożenia medycyny spersonalizowanej w psychiatrii i zwiększenia prawdopodobieństwa sukcesu leczenia przeciwdepresyjnego, przy użyciu innowacyjnego podejścia multimodalnego, które pozwala na identyfikację nowych sygnatur złożonych i nowych kombinacji biomarkerów. Głównym celem badania będzie zidentyfikowanie sygnatury odpowiedzi na LT poprzez zbadanie korelacji między pomiarami parametrów biologicznych i klinicznych przed LT a ich ewolucją na końcu procedury oraz odpowiedzią terapeutyczną. Jest to prospektywne, wieloośrodkowe, eksploracyjne badanie kliniczne z jedną grupą i jedną interwencją.

Zostaną zrekrutowani kwalifikujący się pacjenci z MDD zgłaszający się na izbę przyjęć, na konsultację psychiatryczną lub hospitalizowani z powodu epizodu depresyjnego z SP lub bez (zrównoważona ekspozycja 1:1). SP będzie definiowane zgodnie z kryteriami DSM-5 TR i dalej badane za pomocą kwestionariusza oceny wzorca sezonowego (SPAQ), który bada podwymiary, takie jak nastrój, sen, kontakty społeczne, spożycie pokarmu i wagę, i został zweryfikowany po francusku u pacjentów z MDD. Pacjenci będą oceniani klinicznie przez psychiatrę i wszystkie kryteria włączenia i wykluczenia zostaną sprawdzone.

Pacjenci zostaną włączeni w wizycie V1 i będą leczeni przez 4 tygodnie za pomocą LT. Wybraliśmy 4 tygodnie leczenia jako akceptowalne i zalecane opóźnienie do zmiany strategii przeciwdepresyjnej w przypadku braku odpowiedzi. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania będzie odpowiedź terapeutyczna na LT mierzona różnicą w skali MADRS między Wizytą 1 a Wizytą 4 (koniec protokołu terapeutycznego).