Signaturrespons på ljusterapi vid unipolär och bipolär större depressiv episod (MDE) (SoLuRep)

Stora depressiva episoder (MDE) är allvarliga och vanliga tillstånd som drabbar upp till 20 % av befolkningen. MDE orsakar en minskning av psykosocial funktion, livskvalitet och är associerade med en hög självmordsfrekvens. De kommer att vara den ledande orsaken till funktionshinder år 2030 enligt Världshälsoorganisationen. Det internationella arbetet för att identifiera biomarkörer för MDE har hindrats av MDE:s heterogena natur (unipolär, bipolär, säsongsbunden, icke-säsongsbunden) och deras heterogena respons på behandling. Responsfrekvensen på antidepressiva läkemedel är endast 40 till 50 %, vilket leder till användning av läkemedelskombinationer och utveckling av alternativa behandlingsformer som ljusterapi (LT). En nyligen genomförd meta-analys visade att LT, som första behandlingslinje för MDE med och utan säsongsmönster (± SP), har jämförbar effektivitet som antidepressiva läkemedel. LT har fördelen att också vara effektiv för att förbättra både sömn, alerthet och dygnsrytmer, som kan vara förändrade vid depression, till skillnad från antidepressiva läkemedel som främst inriktar sig på humör. Ytterligare forskning krävs för att fastställa de mest effektiva ljusparametrarna att använda beroende på depressionskaraktäristika, samt för att identifiera signaturbiomarkörer för respons.

Ljus utövar kraftfulla biologiska effekter på humörreglering. Ett växande forskningsunderlag stöder effektiviteten av ljusterapi (LT) för MDE ± SP. Ljusinformation överförs till hjärnan via inre fotokänsliga retinala ganglieceller (ipRGCs) som uttrycker melanopsinfotopigmentet. Dock är det respektive bidraget från de olika fotoreceptiva systemen (stavar, tappar, melanopsin) och de exakta hjärnkretsarna som medierar ljusets inverkan på depressiva beteenden inte väl förstådda. Nyligen sammanfattade vi de två distinkta retinahjärnbanorna för ljuseffekter på humör hos människor och djur (främst påvisat i djurforskning): i) en suprakiasmatisk kärna (SCN)-beroende bana (även kallad den cirkadiana banan) med humöreffekter via synkronisering av dygnsrytmer och andra direkta effekter, och ii) en SCN-oberoende bana med humöreffekter genom modulering av den homeostatiska processen för sömn, alerthet och känsloreglering. Det är nu välkänt att ljus spelar en huvudroll i humörreglering främst via melanopsininnehållande ipRGCs och deras direkta projektioner på hjärnstrukturer. Intressant nog återspeglar amplituden av den förlängda pupillkonstriktionen efter exponering för blått ljus känsligheten i melanopsinbanan, som visats vara reducerad i MDE med SP och MDE utan SP. Undersökning av retinal känslighet med elektroretinografi (ERG) rapporterade vinterstavfotoreceptorers hyposensitivitet för ljus i MDE med SP. Mycket få studier har visat en inverkan av LT på nätverk involverade i MDE: känsloregleringnätverk (prefrontallimbisk anatomi och konnektivitet) och det glutamatergiska systemet i ACC. De flesta studier använde LT i kombination med sömnbrist och/eller SSRI. De inblandade retinahjärnbanorna är dåligt kända, troligen på grund av deras lilla anatomiska storlek som kräver mycket hög rumslig upplösning, men prekliniska modeller tyder starkt på att habenula och thalamuskärnor (SCN-oberoende bana) är avgörande för ljusterapins antidepressiva effekter. Intressant nog, tack vare 7T högupplöst MRI, fann en nyligen studie hos omedicinerade MDE-patienter en ökad habenulavolym associerad med sjukdomsallvarlighetsgrad, och preliminära resultat indikerar att funktionell konnektivitet av de thalamiska subkärnorna är associerad med humörvariation i MDE. Dessutom är immunförstöring uppenbar vid MDD, och ljus kan påverka humör genom dess effekter på immunsystemet, som regleras av den cirkadiana klockan. Antalet immunceller som cirkulerar i blodet oscillerar under dagen, med en topp under viloperioden, och rekrytering till specifika vävnader sker företrädesvis under den aktiva perioden. Denna migration är så viktig att injektion av proinflammatoriska ämnen i möss under viloperioden resulterar i 70 % dödlighet, jämfört med 30 % under den aktiva perioden, när immunceller är otillgängliga och främst finns i vävnader. Detta cirkadiana migrationsmönster påverkar också vaccinresponsen, med en bättre respons under viloperioden när lymfocyter cirkulerar.

I själva verket finns ett tvåvägsförhållande där inflammatoriska medier reglerar sömn genom att verka direkt i specifika hjärnsystem och omvänt leder sömnbrist till förändringar i cirkulerande immunceller.

Det är nu erkänt att inflammation spelar en roll i depressionens patofysiologi och att flera migrationsmarkörer påverkas. Med tanke på denna potentiella förändring i immuncellmigration och det faktum att analyser utförs under dagen, misslyckas därför nuvarande studier att fånga komplexiteten i immunstörningar associerade med MDD.

Utöver immunrelaterade mekanismer kan andra biologiska faktorer också spela en roll i det komplexa förhållandet mellan humör och störningar av sömn och dygnsrytmer. En sådan faktor är Toxoplasma gondii (Tg)-infektion, en vanlig parasitisk tillstånd som drabbar cirka 40 % av befolkningen i Frankrike. Växande epidemiologiska bevis tyder på ett potentiellt samband mellan Tg-infektion och olika neuropsykiatriska störningar, inklusive schizofreni, humörstörningar och andra beteendemässiga och neurologiska tillstånd. Särskilt har Tg-infektion identifierats som en potentiell riskfaktor för utveckling av större depressiv störning (MDD) samt för sömnlöshet hos män över 50 år. Dock begränsar heterogeniteten i studiedesign och rapporterade utfall generaliserbarheten och konsistensen hos nuvarande fynd.

Mer nyligen visade professor Wallons team att Tg-infekterade möss uppvisar förändrade sömnvakencykler. Mer specifikt hade Tg-infekterade möss reducerad total sömntid och ökad dagaktivitet jämfört med icke-infekterade möss. Dessa fynd tyder på att Tg-infektion kan påverka sömnarkitektur och värdbeteende, potentiellt underlätta parasitspridning genom att öka värdens exponering för rovdjur.

Trots dess höga prevalens och misstänkta relevans för psykiatrisk och neurologisk hälsa förblir förhållandet mellan Tg-infektion, humörreglering och sömn dåligt förstått. Därför är det viktigt att bedöma prevalensen av både nyligen och tidigare Tg-infektioner hos MDD-patienter för att bättre karakterisera denna population och utforska möjliga associationer med sömn, biologiska rytmer och humörstörningar.

MDE med vintersäsongsbundenhet SP (definierad av DSM-5 TR-kriterier eller med SPAQ vi validerat på franska) kan förekomma årligen på hösten och vintern på grund av minskningen av naturligt dagsljus, och drabbar ungefär 1 till 10 % av befolkningen beroende på latitud (5 % i Frankrike). MDE med vintersäsongsbundenhet SP, även kallad säsongsbunden affektiv störning och inkluderande både unipolära och bipolära störningar, är associerade med specifika abnormaliteter i humörfotisk reglering, i både SCN-beroende och SCN-oberoende banor. Till exempel har serotoninåterupptagstransportören (5-HTT), betraktad som en viktig central biomarkör i SP-patofysiologi, visats signifikant reducerad i den främre cingulära (ACC) och prefrontala kortex (PFC) efter 2 veckor av LT, i association med minskad symtomatologi. Dessutom rapporterade nyligen studier i SP flera objektiva sömnabnormaliteter med polysomnografi (PSG), men dessa studier jämförde inte MDE ± SP. Dessutom har frekventa sömnkomorbiditeter, som sömnapné, rapporterats, med skadlig inverkan på respons på MDE-behandling. PSG gav tillgång till makro- och mikroarkitektur av sömn och till sömnhomeostas via långvågstäthetsanalys, men också till interhemisfärisk förbindelse (rapporterad vara förändrad i MDE), till ultradian sömnreglering och till samspelet mellan sömn och sympathovagal balans. Vår nyligen genomförda meta-analys rapporterade att patienter med SP visade ökad REM-sömn och minskad REM-latens under akut fas och även under remitterade faser, utan förändring av långvågssömnen. Vårt arbete bekräftade snarare de kronobiologiska hypoteserna av SP med en fasförskjutning av dygnsrytmer som ett trait-märke. Slutligen observerade vissa studier specifika biologiska klockförändringar som en längre varaktighet av melatoninutsöndring under vintern än på sommaren för patienter med SP. Dessa förändringar av melatoninutsöndringsmönstret kan desynkronisera endogena rytmer och förändra sömnarkitektur hos dessa patienter.

Hittills har inga studier direkt utvärderat både subjektiva och objektiva biomarkörer för sömn, vaka, biologiska rytmer och ljussignalbanor och aktivering hos patienter med unipolär och bipolär MDE ± SP. I detta globala sammanhang syftar detta aktuella projekt till att identifiera en signatur för en god respons på LT för att implementera personanpassad medicin inom psykiatri och öka sannolikheten för antidepressiv framgång, med en innovativ multimodal metod som möjliggör identifiering av nya kompositsignaturer och nya kombinationer av biomarkörer. Huvudmålet med forskningen kommer att vara att identifiera signaturen för respons på LT genom att undersöka korrelationen mellan mätningarna av biologiska och kliniska parametrar före LT och deras utveckling i slutet av proceduren, och den terapeutiska responsen. Detta är en prospektiv multicentrisk klinisk explorativ enarms enintervention.

Berättigade MDD-patienter som presenterar sig på akutmottagningen, eller till en psykiatrisk konsultation, eller inlagda för en depressiv episod med eller utan SP (balanserad exponering 1:1) kommer att rekryteras. SP kommer att definieras enligt DSM-5 TR-kriterier och ytterligare undersökas med säsongsmönsterbedömningsformuläret (SPAQ) som undersöker underdimensioner som humör, sömn, sociala kontakter, matintag och vikt, och validerat på franska hos patienter med MDD. Patienter kommer att utvärderas kliniskt av en psykiater och alla inklusions- och exklusionskriterier kommer att kontrolleras.

Patienter kommer att inkluderas vid V1 och kommer att behandlas i 4 veckor med LT. Vi valde 4 veckors behandling som en acceptabel och rekommenderad fördröjning för att ändra antidepressiv strategi vid ingen respons. Primära slutpunkten för studien kommer att vara den terapeutiska responsen på LT mätt med skillnaden i MADRS-poäng mellan Besök 1 och Besök 4 (slutet av det terapeutiska protokollet).