Respuesta de Firma a la Terapia de Luz en Episodio Depresivo Mayor (EDM) Unipolar y Bipolar (SoLuRep)

Los Episodios Depresivos Mayores (EDM) son condiciones graves y comunes que afectan hasta al 20% de la población general. Los EDM causan una disminución del funcionamiento psicosocial, la calidad de vida y están asociados con una alta tasa de suicidios. Serán la principal causa de discapacidad para 2030 según la Organización Mundial de la Salud. El esfuerzo internacional realizado para identificar biomarcadores de EDM se ha visto obstaculizado por la naturaleza heterogénea de los EDM (unipolares, bipolares, estacionales, no estacionales) y su respuesta heterogénea al tratamiento. La tasa de respuesta a los fármacos antidepresivos es solo del 40 al 50%, lo que lleva al uso de combinaciones de fármacos y al desarrollo de terapias alternativas como la terapia de luz (TL). Un metaanálisis reciente demostró que la TL, como tratamiento de primera línea de EDM con y sin patrón estacional (± PE), tiene una eficacia comparable a los antidepresivos. La TL tiene la ventaja de ser también eficaz para mejorar tanto el sueño, el estado de alerta como los ritmos circadianos, que pueden estar alterados en la depresión, a diferencia de los fármacos antidepresivos que se dirigen principalmente al estado de ánimo. Se justifica más investigación para determinar los parámetros de iluminación más eficientes a utilizar dependiendo de las características de la depresión, así como para identificar biomarcadores distintivos de respuesta.

La luz ejerce poderosos efectos biológicos en la regulación del estado de ánimo. Un creciente cuerpo de investigación respalda la eficacia de la terapia de luz (TL) para EDM ± PE. La información lumínica se transmite al cerebro a través de células ganglionares de la retina intrínsecamente fotosensibles (ipRGC) que expresan el fotopigmento melanopsina. Sin embargo, la contribución respectiva de los diferentes sistemas fotorreceptivos (bastones, conos, melanopsina) y los circuitos cerebrales precisos que median el impacto de la luz en los comportamientos depresivos no se comprenden bien. Recientemente, resumimos las dos vías retinocerebrales distintas de los efectos de la luz en el estado de ánimo en humanos y animales (mayormente demostrado en investigación animal): i) una vía dependiente del núcleo supraquiasmático (NSQ) (también conocida como la vía circadiana) con acciones sobre el estado de ánimo a través de la sincronización de ritmos circadianos y otros efectos directos, y ii) una vía independiente del NSQ con efectos sobre el estado de ánimo a través de la modulación del proceso homeostático del sueño, el estado de alerta y la regulación emocional. Ahora es bien sabido que la luz juega un papel principal en la regulación del estado de ánimo principalmente a través de las ipRGC que contienen melanopsina y sus proyecciones directas en estructuras cerebrales. Curiosamente, la amplitud de la constricción pupilar prolongada después de la exposición a la luz azul refleja la sensibilidad de la vía de la melanopsina, que se ha encontrado reducida en EDM con PE y EDM sin PE. El examen de la sensibilidad retiniana mediante electrorretinografía (ERG) reportó hiposensibilidad a la luz de los fotorreceptores bastones en invierno en EDM con PE. Muy pocos estudios han mostrado un impacto de la TL en redes involucradas en EDM: redes de regulación emocional (anatomía y conectividad prefrontal-límbica) y el sistema glutamatérgico en la corteza cingulada anterior (CCA). La mayoría de los estudios usaron TL en combinación con privación de sueño y/o ISRS. Las vías retina-cerebro involucradas son poco conocidas, probablemente debido a su pequeño tamaño anatómico, que requiere una resolución espacial muy alta, pero los modelos preclínicos sugieren fuertemente que el habenula y los núcleos talámicos (vía independiente del NSQ) son cruciales para los efectos antidepresivos de la terapia de luz. Curiosamente, gracias a la RM de alta resolución 7T, un estudio reciente en pacientes con EDM no medicados encontró un volumen aumentado del habenula asociado con la gravedad de la enfermedad, y resultados preliminares indican que la conectividad funcional de los subnúcleos talámicos está asociada con la variación del estado de ánimo en EDM. Además, la disrupción inmune es evidente en el TDM, y la luz puede influir en el estado de ánimo a través de sus efectos en el sistema inmunológico, que está regulado por el reloj circadiano. El número de células inmunes que circulan en la sangre oscila a lo largo del día, con un pico durante la fase de descanso, y el reclutamiento a tejidos específicos ocurre preferentemente durante la fase activa. Esta migración es tan importante que inyectar agentes proinflamatorios en ratones durante la fase de descanso resulta en un 70% de mortalidad, en comparación con el 30% durante la fase activa, cuando las células inmunes no están disponibles y se encuentran principalmente en los tejidos. Este patrón de migración circadiano también influye en la respuesta a la vacuna, con una mejor respuesta durante la fase de descanso cuando los linfocitos están circulando.

De hecho, existe una relación bidireccional donde los mediadores inflamatorios regulan el sueño actuando directamente en sistemas cerebrales específicos y, a la inversa, la privación de sueño conduce a alteraciones en las células inmunes circulantes.

Ahora se reconoce que la inflamación juega un papel en la fisiopatología de la depresión y que varios marcadores de migración se ven afectados. Dada esta posible alteración en la migración de células inmunes y el hecho de que los análisis se realizan durante el día, los estudios actuales por lo tanto no logran capturar la complejidad de las alteraciones inmunes asociadas con el TDM.

Más allá de los mecanismos relacionados con la inmunidad, otros factores biológicos también pueden desempeñar un papel en la compleja relación entre el estado de ánimo y las alteraciones del sueño y los ritmos circadianos. Uno de esos factores es la infección por Toxoplasma gondii (Tg), una condición parasitaria común que afecta a alrededor del 40% de la población general en Francia. La creciente evidencia epidemiológica sugiere un vínculo potencial entre la infección por Tg y varios trastornos neuropsiquiátricos, incluidos la esquizofrenia, los trastornos del estado de ánimo y otras condiciones conductuales y neurológicas. En particular, la infección por Tg se ha identificado como un factor de riesgo potencial para el desarrollo del Trastorno Depresivo Mayor (TDM) así como para el insomnio en hombres mayores de 50 años. Sin embargo, la heterogeneidad en los diseños de estudio y los resultados reportados limita la generalizabilidad y consistencia de los hallazgos actuales.

Más recientemente, el equipo del Profesor Wallon demostró que los ratones infectados con Tg exhiben ciclos de sueño-vigilia alterados. Más específicamente, los ratones infectados con Tg tuvieron un tiempo total de sueño reducido y una actividad diurna aumentada en comparación con ratones no infectados. Estos hallazgos sugieren que la infección por Tg puede influir en la arquitectura del sueño y el comportamiento del huésped, potencialmente facilitando la diseminación del parásito al aumentar la exposición del huésped a los depredadores.

A pesar de su alta prevalencia y sospecha de relevancia para la salud psiquiátrica y neurológica, la relación entre la infección por Tg, la regulación del estado de ánimo y el sueño sigue siendo poco comprendida. Por lo tanto, es importante evaluar la prevalencia tanto de infecciones recientes como pasadas por Tg en pacientes con TDM para caracterizar mejor a esta población y explorar posibles asociaciones con alteraciones del sueño, ritmos biológicos y estado de ánimo.

El EDM con PE invernal (definido por los criterios del DSM-5 TR o con el SPAQ que validamos en francés) puede ocurrir anualmente en otoño e invierno debido a la reducción de la luz natural del día, y afecta aproximadamente al 1 al 10% de la población general dependiendo de la latitud (5% en Francia). El EDM con PE invernal, también denominado trastorno afectivo estacional e incluyendo tanto trastornos unipolares como bipolares, está asociado con anomalías específicas de la regulación fótica del estado de ánimo, tanto en vías dependientes como independientes del NSQ. Por ejemplo, el transportador de recaptación de serotonina (5-HTT), considerado un biomarcador central importante en la fisiopatología del PE, se ha encontrado significativamente reducido en la corteza cingulada anterior (CCA) y la corteza prefrontal (CPF) después de 2 semanas de TL, en asociación con una disminución de la sintomatología. Además, estudios recientes en PE reportaron varias anomalías objetivas del sueño usando polisomnografía (PSG), pero estos estudios no compararon EDM ± PE. Además, se han reportado comorbilidades frecuentes del sueño, como apnea del sueño, con impacto deletéreo en la respuesta al tratamiento del EDM. La PSG dio acceso a la macro y microarquitectura del sueño y a la homeostasis del sueño a través del análisis de la densidad de ondas lentas, pero también a la conexión interhemisférica (reportada como alterada en EDM), a la regulación ultradiana del sueño y a la interacción entre el sueño y el equilibrio simpatovagal. Nuestro metaanálisis reciente reportó que los pacientes con PE mostraron sueño REM aumentado y latencia REM disminuida durante la fase aguda y también durante las fases de remisión, sin alteración del sueño de ondas lentas. Nuestro trabajo más bien confirmó las hipótesis cronobiológicas del PE con un adelanto de fase de los ritmos circadianos como un marcador de rasgo. Finalmente, algunos estudios observaron alteraciones específicas del reloj biológico como una duración más larga de la secreción de melatonina durante el invierno que en el verano para pacientes con PE. Estos cambios del patrón de secreción de melatonina pueden desincronizar los ritmos endógenos y alterar la arquitectura del sueño en estos pacientes.

Hasta la fecha, ningún estudio ha evaluado directamente tanto biomarcadores subjetivos como objetivos de sueño, vigilia, ritmos biológicos, y vías de señalización y activación de la luz en pacientes con EDM unipolar y bipolar ± PE. En este contexto global, este proyecto oportuno tiene como objetivo identificar una firma de una buena respuesta a la TL para implementar la medicina personalizada en psiquiatría y aumentar la probabilidad de éxito antidepresivo, utilizando un enfoque multimodal innovador que permite la identificación de nuevas firmas compuestas y nuevas combinaciones de biomarcadores. El objetivo principal de la investigación será identificar la firma de respuesta a la TL examinando la correlación entre las medidas de parámetros biológicos y clínicos antes de la TL y su evolución al final del procedimiento, y la respuesta terapéutica. Este es un estudio clínico exploratorio prospectivo multicéntrico de un brazo y una intervención.

Se reclutarán pacientes elegibles con TDM que se presenten a la sala de emergencias, o a una consulta psiquiátrica, u hospitalizados por un episodio depresivo con o sin PE (exposición balanceada 1:1). El PE se definirá de acuerdo con los criterios del DSM-5 TR y se investigará más a fondo con el cuestionario de evaluación del patrón estacional (SPAQ) que examina subdimensiones como el estado de ánimo, el sueño, los contactos sociales, la ingesta de alimentos y el peso, y validado en francés en pacientes con TDM. Los pacientes serán evaluados clínicamente por un psiquiatra y se verificarán todos los criterios de inclusión y exclusión.

Los pacientes serán incluidos en la V1 y serán tratados durante 4 semanas con TL. Elegimos 4 semanas de tratamiento como un retraso aceptable y recomendado para cambiar la estrategia antidepresiva en caso de no respuesta. El criterio de valoración principal del estudio será la respuesta terapéutica a la TL medida por la diferencia de la puntuación MADRS entre la Visita 1 y la Visita 4 (final del protocolo terapéutico).