Signaturantwort auf Lichttherapie bei unipolaren und bipolaren depressiven Episoden (MDE) (SoLuRep)

Major Depressive Episodes (MDE) sind schwere und häufige Erkrankungen, die bis zu 20 % der Allgemeinbevölkerung betreffen. MDE führen zu einer Verringerung der psychosozialen Funktionsfähigkeit und der Lebensqualität und sind mit einer hohen Selbstmordrate verbunden. Laut der Weltgesundheitsorganisation werden sie bis 2030 die Hauptursache für Behinderungen sein. Die internationale Anstrengung zur Identifizierung von Biomarkern für MDE wurde durch die heterogene Natur von MDE (unipolar, bipolar, saisonal, nicht-saisonal) und ihre heterogene Reaktion auf die Behandlung behindert. Die Ansprechrate auf Antidepressiva beträgt nur 40 bis 50 %, was zur Verwendung von Medikamentenkombinationen und zur Entwicklung alternativer Therapien wie Lichttherapie (LT) führt. Eine aktuelle Metaanalyse zeigte, dass LT als Erstlinientherapie von MDE mit und ohne saisonalem Muster (± SP) eine vergleichbare Wirksamkeit wie Antidepressiva aufweist. LT hat den Vorteil, dass sie auch wirksam ist, um sowohl Schlaf, Wachheit als auch zirkadiane Rhythmen zu verbessern, die bei Depressionen gestört sein können, im Gegensatz zu Antidepressiva, die hauptsächlich die Stimmung beeinflussen. Weitere Forschung ist erforderlich, um die effizientesten Lichtparameter in Abhängigkeit von den Depressionsmerkmalen zu bestimmen sowie spezifische Biomarker des Ansprechens zu identifizieren.

Licht übt starke biologische Wirkungen auf die Stimmungsregulation aus. Eine wachsende Zahl von Forschungsarbeiten unterstützt die Wirksamkeit der Lichttherapie (LT) für MDE ± SP. Lichtinformationen werden über intrinsisch photosensitive retinale Ganglienzellen (ipRGCs), die das Melanopsin-Photopigment exprimieren, an das Gehirn weitergeleitet. Der jeweilige Beitrag der verschiedenen photorezeptiven Systeme (Stäbchen, Zapfen, Melanopsin) und die genauen Hirnschaltkreise, die die Auswirkungen von Licht auf depressives Verhalten vermitteln, sind jedoch nicht gut verstanden. Kürzlich fassten wir die zwei verschiedenen Retina-Gehirn-Pfade der Lichteinflüsse auf die Stimmung bei Menschen und Tieren (meist in der Tierforschung nachgewiesen) zusammen: i) einen suprachiasmatischen Nukleus (SCN)-abhängigen Pfad (auch bekannt als der zirkadiane Pfad) mit Stimmungswirkungen über die Synchronisation von zirkadianen Rhythmen und anderen direkten Effekten, und ii) einen SCN-unabhängigen Pfad mit Stimmungseffekten durch Modulation des homöostatischen Prozesses von Schlaf, Wachheit und Emotionsregulation. Es ist nun bekannt, dass Licht hauptsächlich über Melanopsin-haltige ipRGCs und ihre direkten Projektionen auf Gehirnstrukturen eine Hauptrolle bei der Stimmungsregulation spielt. Interessanterweise spiegelt die Amplitude der anhaltenden Pupillenverengung nach Exposition mit blauem Licht die Empfindlichkeit des Melanopsin-Pfades wider, die bei MDE mit SP und MDE ohne SP reduziert gefunden wurde. Die Untersuchung der retinalen Empfindlichkeit mittels Elektroretinographie (ERG) berichtete über eine Hyposensitivität der Winter-Stäbchen-Photorezeptoren gegenüber Licht bei MDE mit SP. Sehr wenige Studien haben einen Einfluss von LT auf Netzwerke gezeigt, die an MDE beteiligt sind: Emotionsregulationsnetzwerke (präfrontale-limbische Anatomie und Konnektivität) und das glutamaterge System im ACC. Die meisten Studien verwendeten LT in Kombination mit Schlafentzug und/oder SSRIs. Die beteiligten Retina-Gehirn-Pfade sind wenig bekannt, wahrscheinlich aufgrund ihrer geringen anatomischen Größe, die eine sehr hohe räumliche Auflösung erfordert, aber präklinische Modelle legen nahe, dass Habenula und Thalamuskerne (SCN-unabhängiger Pfad) für die antidepressiven Effekte der Lichttherapie entscheidend sind. Interessanterweise fand eine kürzliche Studie bei unmedikamentierten MDE-Patienten dank 7T-Hochauflösungs-MRT ein erhöhtes Habenula-Volumen, das mit der Krankheitsschwere assoziiert war, und vorläufige Ergebnisse deuten darauf hin, dass die funktionelle Konnektivität der thalamischen Subkerne mit Stimmungsschwankungen bei MDE assoziiert ist. Darüber hinaus ist eine Immunstörung bei MDD offensichtlich, und Licht könnte die Stimmung über seine Auswirkungen auf das Immunsystem beeinflussen, das durch die zirkadiane Uhr reguliert wird. Die Anzahl der im Blut zirkulierenden Immunzellen schwankt im Laufe des Tages, mit einem Höhepunkt während der Ruhephase, und die Rekrutierung in bestimmte Gewebe erfolgt bevorzugt während der aktiven Phase. Diese Migration ist so wichtig, dass die Injektion von pro-inflammatorischen Substanzen bei Mäusen während der Ruhephase zu 70 % Mortalität führt, verglichen mit 30 % während der aktiven Phase, wenn Immunzellen nicht verfügbar sind und hauptsächlich in Geweben zu finden sind. Dieses zirkadiane Migrationsmuster beeinflusst auch die Impfantwort, mit einer besseren Antwort während der Ruhephase, wenn Lymphozyten zirkulieren.

Tatsächlich gibt es eine bidirektionale Beziehung, bei der Entzündungsmediatoren den Schlaf durch direkte Wirkung in spezifischen Gehirnsystemen regulieren und umgekehrt Schlafentzug zu Veränderungen der zirkulierenden Immunzellen führt.

Es ist nun anerkannt, dass Entzündungen eine Rolle in der Pathophysiologie der Depression spielen und dass mehrere Migrationsmarker betroffen sind. Angesichts dieser potenziellen Veränderung der Immunzellmigration und der Tatsache, dass Analysen tagsüber durchgeführt werden, erfassen aktuelle Studien daher nicht die Komplexität der mit MDD assoziierten Immunstörungen.

Neben immunbezogenen Mechanismen können auch andere biologische Faktoren eine Rolle in der komplexen Beziehung zwischen Stimmung und Störungen von Schlaf und zirkadianen Rhythmen spielen. Ein solcher Faktor ist die Toxoplasma gondii (Tg)-Infektion, eine häufige parasitäre Erkrankung, die etwa 40 % der Allgemeinbevölkerung in Frankreich betrifft. Wachsende epidemiologische Evidenz deutet auf einen potenziellen Zusammenhang zwischen Tg-Infektion und verschiedenen neuropsychiatrischen Störungen hin, einschließlich Schizophrenie, Stimmungsstörungen und anderen Verhaltens- und neurologischen Erkrankungen. Insbesondere wurde die Tg-Infektion als potenzieller Risikofaktor für die Entwicklung von Major Depressive Disorder (MDD) sowie für Schlaflosigkeit bei Männern über 50 Jahren identifiziert. Die Heterogenität in Studiendesigns und berichteten Ergebnissen schränkt jedoch die Verallgemeinerbarkeit und Konsistenz der aktuellen Befunde ein.

Kürzlich zeigte das Team von Professor Wallon, dass Tg-infizierte Mäuse veränderte Schlaf-Wach-Zyklen aufweisen. Genauer gesagt hatten Tg-infizierte Mäuse im Vergleich zu nicht infizierten Mäusen eine reduzierte Gesamtschlafzeit und erhöhte tagesaktive Aktivität. Diese Befunde legen nahe, dass eine Tg-Infektion die Schlafarchitektur und das Wirtsverhalten beeinflussen könnte, möglicherweise die Parasitenverbreitung erleichternd, indem sie die Exposition des Wirts gegenüber Raubtieren erhöht.

Trotz ihrer hohen Prävalenz und vermuteten Relevanz für die psychiatrische und neurologische Gesundheit bleibt die Beziehung zwischen Tg-Infektion, Stimmungsregulation und Schlaf wenig verstanden. Daher ist es wichtig, die Prävalenz sowohl aktueller als auch vergangener Tg-Infektionen bei MDD-Patienten zu bewerten, um diese Population besser zu charakterisieren und mögliche Assoziationen mit Schlaf, biologischen Rhythmen und Stimmungsstörungen zu untersuchen.

MDE mit Winter-SP (definiert durch DSM-5-TR-Kriterien oder mit dem SPAQ, den wir auf Französisch validiert haben) können jährlich im Herbst und Winter aufgrund der Reduktion von natürlichem Tageslicht auftreten und betreffen etwa 1 bis 10 % der Allgemeinbevölkerung, abhängig vom Breitengrad (5 % in Frankreich). MDE mit Winter-SP, auch saisonale affektive Störung genannt und einschließlich sowohl unipolarer als auch bipolarer Störungen, sind mit spezifischen Abnormalitäten der Stimmungs-Licht-Regulation verbunden, sowohl in SCN-abhängigen als auch SCN-unabhängigen Pfaden. Zum Beispiel wurde der Serotonin-Wiederaufnahme-Transporter (5-HTT), der als wichtiger zentraler Biomarker in der SP-Pathophysiologie angesehen wird, nach 2 Wochen LT im anterioren cingulären Cortex (ACC) und präfrontalen Cortex (PFC) signifikant reduziert gefunden, in Assoziation mit verminderter Symptomatologie. Darüber hinaus berichteten kürzliche Studien bei SP über mehrere objektive Schlafabnormalitäten unter Verwendung von Polysomnographie (PSG), aber diese Studien verglichen nicht MDE ± SP. Zusätzlich wurden häufige Schlafkomorbiditäten wie Schlafapnoe berichtet, mit schädlichen Auswirkungen auf das Ansprechen auf die MDE-Behandlung. PSG ermöglichte Zugang zur Makro- und Mikroarchitektur des Schlafs und zur Schlafhomöostase über die Analyse der langsamen Wellendichte, aber auch zur interhemisphärischen Verbindung (die bei MDE als verändert berichtet wurde), zur ultradianen Schlafregulation und zum Zusammenspiel zwischen Schlaf und sympathovagalem Gleichgewicht. Unsere kürzliche Metaanalyse berichtete, dass Patienten mit SP während der akuten Phase und auch während remittierter Phasen erhöhten REM-Schlaf und verminderte REM-Latenz zeigten, ohne Veränderung des Slow-Wave-Schlafs. Unsere Arbeit bestätigte eher die chronobiologischen Hypothesen von SP mit einer Phasenvorverlagerung der zirkadianen Rhythmen als Merkmalsmarker. Schließlich beobachteten einige Studien spezifische biologische Uhrveränderungen wie eine längere Dauer der Melatoninsekretion im Winter als im Sommer bei Patienten mit SP. Diese Veränderungen des Sekretionsmusters von Melatonin könnten endogene Rhythmen desynchronisieren und die Schlafarchitektur bei diesen Patienten verändern.

Bislang haben keine Studien sowohl subjektive als auch objektive Biomarker von Schlaf, Wachheit, biologischen Rhythmen, Lichtsignalisierungspfaden und Aktivierung bei Patienten mit unipolaren und bipolaren MDE ± SP direkt evaluiert. In diesem globalen Kontext zielt dieses zeitgemäße Projekt darauf ab, eine Signatur eines guten Ansprechens auf LT zu identifizieren, um personalisierte Medizin in der Psychiatrie zu implementieren und die Wahrscheinlichkeit des antidepressiven Erfolgs zu erhöhen, unter Verwendung eines innovativen multimodalen Ansatzes, der die Identifizierung neuer zusammengesetzter Signaturen und neuer Kombinationen von Biomarkern ermöglicht. Das Hauptziel der Forschung wird sein, die Signatur des Ansprechens auf LT zu identifizieren, indem die Korrelation zwischen den Messungen biologischer und klinischer Parameter vor LT und ihrer Entwicklung am Ende des Verfahrens und der therapeutischen Antwort untersucht wird. Dies ist eine prospektive multizentrische klinische explorative Einarm-Einzelinterventionsstudie.

Eligible MDD-Patienten, die sich in der Notaufnahme, bei einer psychiatrischen Konsultation vorstellen oder wegen einer depressiven Episode mit oder ohne SP hospitalisiert sind (ausgeglichene Exposition 1:1), werden rekrutiert. SP wird gemäß DSM-5-TR-Kriterien definiert und weiter mit dem Seasonal Pattern Assessment Questionnaire (SPAQ) untersucht, der Subdimensionen wie Stimmung, Schlaf, soziale Kontakte, Nahrungsaufnahme und Gewicht untersucht und auf Französisch bei Patienten mit MDD validiert wurde. Patienten werden klinisch von einem Psychiater evaluiert und alle Einschluss- und Ausschlusskriterien werden überprüft.

Patienten werden bei V1 eingeschlossen und für 4 Wochen mit LT behandelt. Wir wählten 4 Wochen Behandlung als akzeptable und empfohlene Verzögerung, um die Antidepressivumstrategie bei Nichtansprechen zu ändern. Der primäre Endpunkt der Studie wird die therapeutische Antwort auf LT sein, gemessen durch die Differenz des MADRS-Scores zwischen Besuch 1 und Besuch 4 (Ende des therapeutischen Protokolls).