Valoterapian vaikutus unipolaariseen ja bipolaariseen masennusjaksoon (MDE) (SoLuRep)

Suuret masennusjaksojen (MDE) ovat vakavia ja yleisiä tiloja, jotka vaikuttavat jopa 20 prosenttiin väestöstä. MDE aiheuttavat psykososiaalisen toimintakyvyn ja elämänlaadun heikkenemistä ja niihin liittyy korkea itsemurhien määrä. Ne tulevat olemaan maailman terveysjärjestön mukaan johtava työkyvyttömyyden aiheuttaja vuoteen 2030 mennessä. Kansainvälistä pyrkimystä tunnistaa MDE:n biomarkkereita on haitannut MDE:n heterogeeninen luonne (unipolaarinen, bipolaarinen, kausiluonteinen, ei-kausiluonteinen) ja niiden heterogeeninen vastaus hoitoon. Vastausaste masennuslääkkeisiin on vain 40–50 prosenttia, mikä johtaa lääkkeiden yhdistelmien käyttöön ja vaihtoehtoisten hoitomuotojen, kuten valohoito (LT), kehittämiseen. Tuore meta-analyysi osoitti, että LT:llä, ensimmäisenä hoidossa MDE:lle kausiluonteisella ja ei-kausiluonteisella kaavalla (± SP), on verrattava teho masennuslääkkeisiin. LT:llä on se etu, että se on myös tehokas parantamaan sekä unta, valppaustilaa että vuorokausirytmejä, jotka saattavat olla häiriintyneitä masennuksessa, toisin kuin masennuslääkkeet, jotka kohdistuvat pääasiassa mielialaan. Lisätutkimuksia tarvitaan määrittämään tehokkaimmat valoparametrit käytettäväksi riippuen masennuksen ominaisuuksista sekä tunnistamaan vastauksen biomarkkerit.

Valolla on voimakkaita biologisia vaikutuksia mielialan säätelyyn. Kasvava tutkimuskirjasto tukee valohoidon (LT) tehokkuutta MDE:lle ± SP. Valotiedot välittyvät aivoihin sisäisesti valoherkillä verkkokalvosolmuilla (ipRGC), jotka ilmentävät melanopsiiniväriainetta. Kuitenkin eri valoaistijärjestelmien (sauvat, tapit, melanopsiini) osuudet ja tarkat aivopiirit, jotka välittävät valon vaikutusta masennuskäyttäytymiseen, eivät ole hyvin ymmärrettyjä. Äskettäin tiivistimme kaksi erillistä retin-aivo-reittiä valon vaikutuksista mielialaan ihmisillä ja eläimillä (pääosin osoitettu eläintutkimuksessa): i) suprakiasmaattisen tumakkeen (SCN) riippuvainen reitti (eli vuorokausirytmireitti) mielialavaikutuksineen vuorokausirytmien synkronoinnin ja muiden suorien vaikutusten kautta, ja ii) SCN-riippumaton reitti mielialavaikutuksineen unen, valppaustilan ja tunnesäätelyn homeostaattisen prosessin säätelyn kautta. On nyt hyvin tiedossa, että valolla on päärooli mielialan säätelyssä pääasiassa melanopsiinia sisältävien ipRGC:iden ja niiden suorien projektoiden kautta aivorakenteisiin. Mielenkiintoista on, että sinisen valon altistumisen jälkeisen pitkittyneen pupillin supistumisen amplitudi heijastaa melanopsiinireitin herkkyyttä, joka on havaittu alentuneena MDE:llä SP:llä ja ilman SP:tä. Verkkokalvon herkkyyden tarkastelu elektroretinografialla (ERG) raportoi talvisauva-aistisolujen alentuneen valoherkkyyden MDE:llä SP:llä. Hyvin harvat tutkimukset ovat osoittaneet LT:n vaikutuksen MDE:hen liittyviin verkostoihin: tunnesäätelyverkostoihin (prefrontaalinen-limbinen anatomia ja kytkentä) ja glutamaattiseen järjestelmään ACC:ssä. Useimmat tutkimukset käyttivät LT:tä yhdessä unenriiston ja/tai SSRI-lääkkeiden kanssa. Mukana olevat retin-aivo-reitit ovat vähän tunnettuja, todennäköisesti niiden pienen anatomisen koon vuoksi, mikä vaatii erittäin korkeaa spatiaalista resoluutiota, mutta esikliiniset mallit viittaavat vahvasti siihen, että habenula ja talamuksen tumakkeet (SCN-riippumaton reitti) ovat ratkaisevia valohoidon masennusta vastaan oleville vaikutuksille. Mielenkiintoista on, että 7T korkean resoluution MRI:n ansiosta tuore tutkimus lääkkeettömissä MDE-potilaissa löysi kasvaneen habenulan tilavuuden, joka liittyi sairauden vakavuuteen, ja alustavat tulokset osoittavat, että talamuksen alitumakkeiden toiminnallinen kytkentä liittyy mielialan vaihteluun MDE:ssä. Lisäksi immuunihäiriöt ovat ilmeisiä MDD:ssä, ja valo saattaa vaikuttaa mielialaan vaikutuksillaan immuunijärjestelmään, jota säätelee vuorokausikello. Verenkiertoon liikkuvien immuunisolujen määrä vaihtelee päivän aikana, huippu lepoaikana, ja rekrytointi erityisiin kudoksiin tapahtuu mieluummin aktiivisena aikana. Tämä migraatio on niin tärkeä, että pro-inflammatoristen aineiden injektointi hiiriin lepoaikana johtaa 70 prosentin kuolleisuuteen verrattuna 30 prosenttiin aktiivisena aikana, kun immuunisolut eivät ole saatavilla ja löytyvät pääasiassa kudoksista. Tämä vuorokausirytmin migraatiokuvio vaikuttaa myös rokotevasteeseen, paremman vasteen ollessa lepoaikana, jolloin lymfosyytit liikkuvat verenkierrossa.

Itse asiassa on kaksisuuntainen suhde, jossa tulehdusvälittäjät säätelevät unta vaikuttamalla suoraan erityisiin aivojärjestelmiin ja päinvastoin, unenriisto johtaa muutoksiin kiertävissä immuunisoluissa.

On nyt tunnustettu, että tulehduksella on rooli masennuksen patofysiologiassa ja että useita migraatiomarkkereita on vaikutettu. Ottaen huomioon tämä mahdollinen muutos immuunisolujen migraatiossa ja sen tosiasian, että analyysit suoritetaan päiväsaikaan, nykyiset tutkimukset eivät siis pysty sieppaamaan MDD:hen liittyvien immuunihäiriöiden monimutkaisuutta.

Immuunijärjestelmään liittyvien mekanismien lisäksi muut biologiset tekijät saattavat myös olla osallisena monimutkaisessa suhteessa mielialan ja unen sekä vuorokausirytmien häiriöiden välillä. Yksi tällainen tekijä on Toxoplasma gondii (Tg) -infektio, yleinen loistauti, joka vaikuttaa noin 40 prosenttiin väestöstä Ranskassa. Kasvava epidemiologinen näyttö viittaa mahdolliseen yhteyteen Tg-infektion ja erilaisten neuropsykiatristen häiriöiden, kuten skitsofrenian, mielialahäiriöiden ja muiden käyttäytymis- ja neurologisten tilojen välillä. Erityisesti Tg-infektio on tunnistettu mahdolliseksi riskitekijäksi suuren masennushäiriön (MDD) kehittymiselle sekä unettomuudelle yli 50-vuotiailla miehillä. Kuitenkin tutkimussuunnitelmien ja raportoitujen tulosten heterogeenisyys rajoittaa nykyisten löydösten yleistettävyyttä ja johdonmukaisuutta.

Viime aikoina professori Wallonin tiimi osoitti, että Tg-infektoidut hiiret näyttävät muuttuneita unen-valvetta syklejä. Tarkemmin, Tg-infektoiduilla hiirillä oli vähentynyt kokonaisunenaika ja lisääntynyt päiväaktiivisuus verrattuna infektoimattomiin hiiriin. Nämä löydökset viittaavat siihen, että Tg-infektio saattaa vaikuttaa unen rakenteeseen ja isäntäkäyttäytymiseen, mahdollisesti helpottaen loisen leviämistä lisäämällä isännän altistumista saalistajille.

Huolimatta sen korkeasta esiintyvyydestä ja epäillystä merkityksestä psykiatriseen ja neurologiseen terveyteen, Tg-infektion, mielialansäätelyn ja unen välinen suhde on edelleen huonosti ymmärretty. Siksi on tärkeää arvioida sekä tuoreiden että aiemmin tapahtuneiden Tg-infektioiden esiintyvyyttä MDD-potilailla paremmin karakterisoidakseen tätä populaatiota ja tutkiakseen mahdollisia yhteyksiä uneen, biologisiin rytmeihin ja mielialahäiriöihin.

MDE talvisella SP:llä (määritelty DSM-5 TR-kriteereillä tai Ranskassa validoimallamme SPAQ:lla) saattaa esiintyä vuosittain syksyllä ja talvella luonnollisen päivänvalon vähentymisen vuoksi ja vaikuttaa noin 1–10 prosenttiin väestöstä riippuen leveysasteesta (5 prosenttia Ranskassa). MDE talvisella SP:llä, joka tunnetaan myös kausiluonteisena affektiivisena häiriönä ja sisältää sekä unipolaarisia että bipolaarisia häiriöitä, liittyy erityisiin mieliala-valosäätelyn poikkeavuuksiin sekä SCN-riippuvaisissa että SCN-riippumattomissa reiteissä. Esimerkiksi serotoniinin takaisinoton estäjä (5-HTT), jota pidetään tärkeänä keskeisenä biomarkkerina SP:n patofysiologiassa, on havaittu merkittävästi vähentyneen etusyvyn (ACC) ja prefrontaalisen aivokuoren (PFC) alueella kahden viikon LT:n jälkeen, yhteydessä oireiden vähenemiseen. Lisäksi tuoreet tutkimukset SP:ssä raportoivat useita unen objektiivisia poikkeavuuksia polysomnografian (PSG) avulla, mutta nämä tutkimukset eivät vertailleet MDE:tä ± SP. Lisäksi yleisiä unen komorbiditeetteja, kuten uniapneaa, on raportoitu, joilla on haitallinen vaikutus MDE-hoidon vastaukseen. PSG antoi pääsyn unen makro- ja mikrorakenteeseen ja unen homeostaasiin hitaan aallon tiheysanalyysin kautta, mutta myös aivopuoliskojen väliseen kytkentään (raportoitu muuttuneeksi MDE:ssä), ultradiaaniseen unensäätelyyn ja unen ja sympatovagaalisen tasapainon vuorovaikutukseen. Tuore meta-analyysimme raportoi, että SP-potilailla oli lisääntynyt REM-unen määrä ja lyhentynyt REM-latenssi akuuttivaiheen aikana ja myös remissiovaiheissa ilman hitaan aallon unen muutoksia. Työmme pikemminkin vahvisti SP:n kroniobiologisia hypoteeseja vuorokausirytmien vaiheen siirtymänä piirremerkkinä. Lopuksi, jotkut tutkimukset havaitsivat erityisiä biologisen kellon muutoksia, kuten pidemmän melatoniinin erityksen keston talvella kuin kesällä SP-potilailla. Nämä melatoniinin erityskuviot saattavat desynkronisoida endogeeniset rytmit ja muuttaa unen rakennetta näillä potilailla.

Tähän mennessä yksikään tutkimus ei ole suoraan arvioinut sekä subjektiivisia että objektiivisia biomarkkereita unesta, valveilusta, biologisista rytmeistä ja valosignaloinnin reiteistä ja aktivaatiosta unipolaarisilla ja bipolaarisilla MDE ± SP-potilailla. Tässä globaalissa kontekstissa tämä ajankohtainen projekti pyrkii tunnistamaan hyvän vasteen LT:lle, jotta voidaan toteuttaa personoitua lääketiedettä psykiatriassa ja lisätä masennuslääkityksen onnistumisen todennäköisyyttä käyttämällä innovatiivista multimodaalista lähestymistapaa, joka mahdollistaa uusien komposiittimerkkien ja uusien biomarkkeriyhdistelmien tunnistamisen. Tutkimuksen päätavoite on tunnistaa vasteen merkki LT:lle tarkastelemalla biologisten ja kliinisten parametrien mittausten ennen LT:tä ja niiden kehityksen lopputulosta sekä terapeuttisen vasteen välistä korrelaatiota. Tämä on prospektiivinen monikeskustutkimuksellinen kliininen tutkimus yksi-ryhmä yksi-interventio.

Sopivat MDD-potilaat, jotka saapuvat ensiapuun, psykiatriseen konsultaatioon tai ovat sairaalahoidossa masennusjakson vuoksi SP:llä tai ilman (tasapainoinen altistus 1:1), rekrytoidaan. SP määritellään DSM-5 TR-kriteereiden mukaan ja tutkitaan tarkemmin kausiluonteisuusarviointikyselyllä (SPAQ), joka tarkastelee aladimensioita, kuten mielialaa, unta, sosiaalisia kontakteja, ruokavaliota ja painoa, ja joka on validoitu ranskaksi MDD-potilailla. Potilaat arvioidaan kliinisesti psykiatrin toimesta ja kaikki sisällytys- ja poissulkemiskriteerit tarkistetaan.

Potilaat sisällytetään V1:ssä ja heitä hoidetaan 4 viikkoa LT:llä. Valitsimme 4 viikon hoidon hyväksyttävänä ja suositeltuna viivästyksenä muuttaa masennuslääkitysstrategiaa, mikäli vastausta ei ole. Tutkimuksen ensisijainen päätepiste on terapeuttinen vastaus LT:lle mitattuna MADRS-pisteen erotuksella V1:n ja V4:n (terapiaprotokollan loppu) välillä.