单相与双相重度抑郁发作（MDE）对光疗的典型反应 (SoLuRep)

重度抑郁发作是一种严重且常见的疾病，影响高达20%的普通人群。重度抑郁发作会导致心理社会功能和生活质量下降，并与高自杀率相关。根据世界卫生组织的数据，到2030年，它将成为导致残疾的主要原因。由于重度抑郁发作的异质性（单相、双相、季节性、非季节性）及其对治疗的异质性反应，国际上识别重度抑郁发作生物标志物的努力一直受阻。抗抑郁药物的反应率仅为40%至50%，这导致药物联合使用以及光疗法等替代疗法的发展。最近的一项荟萃分析表明，作为有或无季节性模式（±SP）重度抑郁发作的一线治疗，光疗法具有与抗抑郁药物相当的疗效。光疗法的优势在于还能有效改善睡眠、警觉性和昼夜节律，这些在抑郁症中可能发生改变，而抗抑郁药物主要针对情绪。需要进一步研究以确定根据抑郁特征使用的最有效光照参数，并识别反应的特征性生物标志物。

光对情绪调节具有强大的生物效应。越来越多的研究支持光疗法对重度抑郁发作±SP的疗效。光信息通过表达黑视蛋白光色素的本质光敏视网膜神经节细胞传递到大脑。然而，不同光感受系统（视杆细胞、视锥细胞、黑视蛋白）的各自贡献以及介导光对抑郁行为影响的精确脑回路尚不清楚。最近，我们总结了光和情绪在人类和动物（主要在动物研究中证实）中的两种不同视网膜-大脑通路：i）依赖于视交叉上核的通路（也称为昼夜节律通路），通过同步昼夜节律和其他直接影响产生情绪作用；ii）不依赖于视交叉上核的通路，通过调节睡眠、警觉性和情绪调节的稳态过程产生情绪影响。现在众所周知，光主要通过含有黑视蛋白的本质光敏视网膜神经节细胞及其对大脑结构的直接投射在情绪调节中起主要作用。有趣的是，暴露于蓝光后瞳孔持续收缩的幅度反映了黑视蛋白通路的敏感性，在伴有SP和不伴有SP的重度抑郁发作中发现该敏感性降低。使用视网膜电图检查视网膜敏感性报告了伴有SP的重度抑郁发作中冬季视杆细胞光感受器对光敏感性降低。很少有研究显示光疗法对涉及重度抑郁发作的网络产生影响：情绪调节网络（前额叶-边缘解剖结构和连接性）和前扣带回中的谷氨酸能系统。大多数研究将光疗法与睡眠剥夺和/或选择性5-羟色胺再摄取抑制剂联合使用。所涉及的视网膜-大脑通路知之甚少，可能由于其解剖尺寸小，需要非常高的空间分辨率，但临床前模型强烈表明，缰核和丘脑核（不依赖于视交叉上核的通路）对光疗法的抗抑郁效果至关重要。有趣的是，得益于7T高分辨率MRI，最近一项对未用药重度抑郁发作患者的研究发现，缰核体积增加与疾病严重程度相关，初步结果表明丘脑亚核的功能连接性与重度抑郁发作中的情绪变化相关。此外，免疫紊乱在重度抑郁症中很明显，光可能通过其对免疫系统的影响来调节情绪，而免疫系统受生物钟调节。血液中循环的免疫细胞数量在一天中振荡，在休息阶段达到峰值，而向特定组织的招募优先发生在活动阶段。这种迁移非常重要，以至于在休息阶段向小鼠注射促炎剂会导致70%的死亡率，而在活动阶段为30%，此时免疫细胞不可用并主要存在于组织中。这种昼夜迁移模式也影响疫苗反应，在淋巴细胞循环的休息阶段反应更好。

事实上，存在一种双向关系，其中炎症介质通过直接作用于特定大脑系统来调节睡眠，反之，睡眠剥夺导致循环免疫细胞的改变。

现在认识到炎症在抑郁症的病理生理学中起作用，并且几种迁移标志物受到影响。鉴于免疫细胞迁移的这种潜在改变以及分析在白天进行的事实，当前的研究因此未能捕捉到与重度抑郁症相关的免疫紊乱的复杂性。

除了免疫相关机制外，其他生物因素也可能在情绪与睡眠和昼夜节律紊乱之间的复杂关系中起作用。其中一个因素是弓形虫感染，这是一种常见的寄生虫病，影响法国约40%的普通人群。越来越多的流行病学证据表明，弓形虫感染与各种神经精神障碍之间存在潜在联系，包括精神分裂症、情绪障碍以及其他行为和神经系统疾病。值得注意的是，弓形虫感染已被确定为重度抑郁症以及50岁以上男性失眠的潜在风险因素。然而，研究设计和报告结果的异质性限制了当前发现的普遍性和一致性。

最近，Wallon教授的团队证明，感染弓形虫的小鼠表现出改变的睡眠-觉醒周期。更具体地说，与未感染小鼠相比，感染弓形虫的小鼠总睡眠时间减少，日间活动增加。这些发现表明，弓形虫感染可能影响睡眠结构和宿主行为，可能通过增加宿主暴露于捕食者来促进寄生虫传播。

尽管弓形虫感染的高患病率及其与精神和神经健康的疑似相关性，弓形虫感染、情绪调节和睡眠之间的关系仍然知之甚少。因此，评估重度抑郁症患者近期和既往弓形虫感染的患病率非常重要，以更好地描述这一人群并探索与睡眠、生物节律和情绪紊乱的可能关联。

伴有冬季SP的重度抑郁发作（由DSM-5 TR标准定义或使用我们在法语中验证的季节性模式评估问卷）可能每年在秋季和冬季因自然日光减少而发生，并影响约1%至10%的普通人群，具体取决于纬度（法国为5%）。伴有冬季SP的重度抑郁发作，也称为季节性情感障碍，包括单相和双相障碍，与情绪-光调节的特定异常相关，在依赖于视交叉上核和不依赖于视交叉上核的通路中均存在。例如，血清素再摄取转运体被认为是SP病理生理学中的重要中枢生物标志物，在光疗法2周后，在前扣带回和前额叶皮层中发现显著减少，与症状减轻相关。此外，最近在SP中的研究使用多导睡眠图报告了几种睡眠客观异常，但这些研究没有比较重度抑郁发作±SP。此外，据报道，频繁的睡眠共病，如睡眠呼吸暂停，对重度抑郁发作治疗的反应有不利影响。多导睡眠图提供了睡眠的宏观和微观结构以及通过慢波密度分析获得的睡眠稳态，还提供了半球间连接（据报道在重度抑郁发作中改变）、超昼夜睡眠调节以及睡眠与交感-迷走平衡之间的相互作用。我们最近的荟萃分析报告称，SP患者在急性期和缓解期均显示快速眼动睡眠增加和快速眼动潜伏期减少，而慢波睡眠未改变。我们的工作反而证实了SP的时间生物学假说，即昼夜节律的相位提前作为一种特征标志。最后，一些研究观察到特定的生物钟改变，如SP患者在冬季比夏季褪黑激素分泌持续时间更长。这些褪黑激素分泌模式的改变可能使内源性节律不同步并改变这些患者的睡眠结构。

迄今为止，尚无研究直接评估单相和双相重度抑郁发作±SP患者睡眠、觉醒、生物节律和光信号通路及激活的主观和客观生物标志物。在这一全球背景下，这一及时的项目旨在识别对光疗法良好反应的特征，以便在精神病学中实施个性化医疗并增加抗抑郁成功的概率，使用一种创新的多模式方法，允许识别新的复合特征和新的生物标志物组合。研究的主要目标是通过检查光疗法前生物和临床参数测量值及其在程序结束时的演变与治疗反应之间的相关性，识别对光疗法的反应特征。这是一项前瞻性多中心临床探索性单臂单干预研究。

将招募符合条件的重度抑郁症患者，这些患者因有或无SP（平衡暴露1:1）的抑郁发作就诊于急诊室、精神科门诊或住院。SP将根据DSM-5 TR标准定义，并使用季节性模式评估问卷进一步调查，该问卷检查情绪、睡眠、社交接触、食物摄入和体重等子维度，并在法语重度抑郁症患者中得到验证。患者将由精神科医生进行临床评估，并检查所有纳入和排除标准。

患者将在V1时被纳入，并接受为期4周的光疗法治疗。我们选择4周的治疗作为在无反应情况下改变抗抑郁策略的可接受和推荐的延迟时间。研究的主要终点将是通过访视1和访视4（治疗协议结束）之间MADRS评分的差异测量的对光疗法的治疗反应。