Reakce na signaturu světelné terapie u unipolární a bipolární epizody velké deprese (MDE) (SoLuRep)

Velké depresivní epizody (MDE) jsou závažné a běžné stavy, které postihují až 20 % běžné populace. MDE způsobují pokles psychosociálního fungování, kvality života a jsou spojeny s vysokou mírou sebevražd. Podle Světové zdravotnické organizace budou do roku 2030 hlavní příčinou invalidity. Mezinárodní úsilí vynaložené na identifikaci biomarkerů MDE bylo brzděno heterogenní povahou MDE (unipolární, bipolární, sezónní, nesezónní) a jejich různorodou odpovědí na léčbu. Úspěšnost léčby antidepresivy je pouze 40 až 50 %, což vede k používání kombinací léků a vývoji alternativních terapeutických postupů, jako je světelná terapie (LT). Nedávná metaanalýza prokázala, že LT jako léčba první volby MDE se sezónním a nesezónním vzorem (± SP) má srovnatelnou účinnost s antidepresivy. LT má výhodu v tom, že je účinná také při zlepšování spánku, bdělosti a cirkadiánních rytmů, které mohou být u deprese narušeny, na rozdíl od antidepresiv, která cílí především na náladu. Další výzkum je nutný k určení nejúčinnějších světelných parametrů v závislosti na charakteristikách deprese, stejně jako k identifikaci charakteristických biomarkerů odpovědi.

Světlo má silné biologické účinky na regulaci nálady. Rostoucí množství výzkumů podporuje účinnost světelné terapie (LT) pro MDE ± SP. Informace o světle jsou přenášeny do mozku prostřednictvím vnitřně fotocitlivých gangliových buněk sítnice (ipRGCs) exprimujících fotopigment melanopsin. Nicméně příspěvek jednotlivých fotoreceptivních systémů (tyčinky, čípky, melanopsin) a přesné mozkové okruhy, které zprostředkovávají vliv světla na depresivní chování, nejsou dobře pochopeny. Nedávno jsme shrnuli dvě odlišné dráhy vlivu světla na náladu u lidí a zvířat (především prokázané ve výzkumu na zvířatech): i) dráhu závislou na suprachiasmatickém jádře (SCN) (tzv. cirkadiánní dráhu) s účinky na náladu prostřednictvím synchronizace cirkadiánních rytmů a dalších přímých účinků, a ii) dráhu nezávislou na SCN s účinky na náladu prostřednictvím modulace homeostatického procesu spánku, bdělosti a regulace emocí. Nyní je dobře známo, že světlo hraje hlavní roli v regulaci nálady především prostřednictvím ipRGCs obsahujících melanopsin a jejich přímých projekcí na mozkové struktury. Zajímavé je, že amplituda prodloužené zornicové konstrikce po expozici modrému světlu odráží citlivost melanopsinové dráhy, která byla zjištěna jako snížená u MDE s SP a MDE bez SP. Vyšetření citlivosti sítnice pomocí elektroretinografie (ERG) zaznamenalo u MDE s SP hypersenzitivitu zimních tyčinkových fotoreceptorů na světlo. Velmi málo studií prokázalo vliv LT na sítě zapojené do MDE: sítě regulace emocí (prefrontálně-limbická anatomie a konektivita) a glutamátergní systém v ACC. Většina studií použila LT v kombinaci s deprivací spánku a/nebo SSRI. Zapojené dráhy sítnice-mozek jsou málo známé, pravděpodobně kvůli jejich malé anatomické velikosti, která vyžaduje velmi vysoké prostorové rozlišení, ale preklinické modely silně naznačují, že habenula a thalamická jádra (dráha nezávislá na SCN) jsou klíčová pro antidepresivní účinky světelné terapie. Zajímavé je, že díky 7T MRI s vysokým rozlišením nedávná studie u neléčených pacientů s MDE zjistila zvýšený objem habenuly spojený se závažností onemocnění a předběžné výsledky naznačují, že funkční konektivita thalamických subnukleí je spojena s kolísáním nálady u MDE. Navíc je u MDD zřejmá imunitní dysfunkce a světlo může ovlivňovat náladu prostřednictvím svých účinků na imunitní systém, který je regulován cirkadiánními hodinami. Počet imunitních buněk cirkulujících v krvi během dne kolísá s vrcholem během klidové fáze a jejich přesun do specifických tkání probíhá preferenčně během aktivní fáze. Tato migrace je tak důležitá, že vstříknutí prozánětlivých látek myším během klidové fáze vede k 70% úmrtnosti ve srovnání s 30 % během aktivní fáze, kdy imunitní buňky nejsou k dispozici a nacházejí se převážně ve tkáních. Tento cirkadiánní migrační vzorec také ovlivňuje odpověď na očkování, přičemž lepší odpověď je během klidové fáze, kdy lymfocyty cirkulují.

Ve skutečnosti existuje oboustranný vztah, kdy zánětlivé mediátory regulují spánek působením přímo v specifických mozkových systémech, a naopak deprivace spánku vede k alteracím cirkulujících imunitních buněk.

Nyní je uznáváno, že zánět hraje roli v patofyziologii deprese a že je ovlivněno několik migračních markerů. Vzhledem k této potenciální alteraci migrace imunitních buněk a skutečnosti, že analýzy jsou prováděny během dne, současné studie tedy nezachycují komplexnost imunitních poruch spojených s MDD.

Kromě mechanismů souvisejících s imunitou mohou v komplexním vztahu mezi náladou a poruchami spánku a cirkadiánních rytmů hrát roli i další biologické faktory. Jedním z takových faktorů je infekce Toxoplasma gondii (Tg), běžná parazitární nákaza postihující přibližně 40 % běžné populace ve Francii. Rostoucí epidemiologické důkazy naznačují potenciální souvislost mezi infekcí Tg a různými neuropsychiatrickými poruchami, včetně schizofrenie, poruch nálady a dalších behaviorálních a neurologických stavů. Zejména infekce Tg byla identifikována jako potenciální rizikový faktor pro rozvoj velké depresivní poruchy (MDD) stejně jako pro nespavost u mužů nad 50 let. Nicméně heterogenita v designech studií a hlášených výsledcích omezuje zobecnitelnost a konzistenci současných zjištění.

V poslední době tým profesora Wallona prokázal, že myši infikované Tg vykazují změněné cykly spánek-bdění. Konkrétně infikované myši měly ve srovnání s neinfikovanými myšmi zkrácenou celkovou dobu spánku a zvýšenou denní aktivitu. Tato zjištění naznačují, že infekce Tg může ovlivňovat architekturu spánku a chování hostitele, potenciálně usnadňovat šíření parazita zvýšením vystavení hostitele predátorům.

Navzdory vysoké prevalenci a podezření na souvislost s psychiatrickým a neurologickým zdravím zůstává vztah mezi infekcí Tg, regulací nálady a spánkem špatně pochopen. Proto je důležité posoudit prevalenci jak recentních, tak minulých infekcí Tg u pacientů s MDD, aby byla tato populace lépe charakterizována a prozkoumány možné asociace se spánkem, biologickými rytmy a poruchami nálady.

MDE se zimním SP (definované kritérii DSM-5 TR nebo s dotazníkem SPAQ, který jsme ověřili ve francouzštině) se mohou vyskytovat každoročně na podzim a v zimě kvůli snížení přirozeného denního světla a postihují přibližně 1 až 10 % běžné populace v závislosti na zeměpisné šířce (5 % ve Francii). MDE se zimním SP, také nazývané sezónní afektivní porucha a zahrnující jak unipolární, tak bipolární poruchy, jsou spojeny se specifickými abnormalitami regulace nálady-fotického vlivu, a to jak v drahách závislých na SCN, tak nezávislých na SCN. Například serotoninový transportér (5-HTT), považovaný za důležitý centrální biomarker v patofyziologii SP, byl výrazně snížen v předním cingulu (ACC) a prefrontálním kortexu (PFC) po 2 týdnech LT, ve spojení se sníženou symptomatologií. Kromě toho nedávné studie u SP zaznamenaly několik objektivních abnormalit spánku pomocí polysomnografie (PSG), ale tyto studie neporovnávaly MDE ± SP. Navíc byly hlášeny časté spánkové komorbidity, jako je spánková apnoe, s negativním dopadem na odpověď na léčbu MDE. PSG poskytla přístup k makro- a mikroarchitektuře spánku a k homeostázi spánku prostřednictvím analýzy hustoty pomalých vln, ale také k interhemisférické konektivitě (hlášené jako alterovaná u MDE), k ultradiánní regulaci spánku a k interakci mezi spánkem a sympatovagální rovnováhou. Naše nedávná metaanalýza uvádí, že pacienti s SP vykazovali zvýšený REM spánek a zkrácenou REM latenci během akutní fáze a také během remisních fází, bez alterace pomalého spánku. Naše práce spíše potvrdila chronobiologické hypotézy SP s fázovým posunem cirkadiánních rytmů jako znakem. Nakonec některé studie pozorovaly specifické alterace biologických hodin, jako je delší doba sekrece melatoninu v zimě než v létě u pacientů s SP. Tyto změny vzoru sekrece melatoninu mohou desynchronizovat endogenní rytmy a alterovat architekturu spánku u těchto pacientů.

Dosud žádné studie přímo nevyhodnotily jak subjektivní, tak objektivní biomarkery spánku, bdění, biologických rytmů a světelných signalizačních drah a aktivace u pacientů s unipolárními a bipolárními MDE ± SP. V tomto globálním kontextu si tento aktuální projekt klade za cíl identifikovat signaturu dobré odpovědi na LT za účelem implementace personalizované medicíny v psychiatrii a zvýšení pravděpodobnosti úspěchu antidepresivní léčby, s využitím inovativního multimodálního přístupu, který umožňuje identifikaci nových kompozitních signatur a nových kombinací biomarkerů. Hlavním cílem výzkumu bude identifikovat signaturu odpovědi na LT zkoumáním korelace mezi měřením biologických a klinických parametrů před LT a jejich vývojem na konci procedury a terapeutickou odpovědí. Jedná se o prospektivní multicentrickou klinickou exploratorní studii s jednou větví a jedním intervenčním postupem.

Budou rekrutováni způsobilí pacienti s MDD přicházející na pohotovost, na psychiatrickou konzultaci nebo hospitalizovaní pro depresivní epizodu s nebo bez SP (vyvážená expozice 1:1). SP bude definována podle kritérií DSM-5 TR a dále zkoumána pomocí dotazníku pro hodnocení sezónního vzoru (SPAQ), který zkoumá poddimenze jako nálada, spánek, sociální kontakty, příjem potravy a hmotnost, a který byl ověřen ve francouzštině u pacientů s MDD. Pacienti budou klinicky vyšetřeni psychiatrem a budou zkontrolována všechna inkluzní a exkluzní kritéria.

Pacienti budou zařazeni na V1 a budou léčeni po dobu 4 týdnů LT. Zvolili jsme 4 týdny léčby jako přijatelnou a doporučenou dobu pro změnu antidepresivní strategie v případě neodpovědi. Primárním cílem studie bude terapeutická odpověď na LT měřená rozdílem skóre MADRS mezi návštěvou 1 a návštěvou 4 (konec terapeutického protokolu).