Resposta à Terapia com Luz na Depressão Maior Unipolar e Bipolar (Episódio Depressivo Maior - EDM) (SoLuRep)

Os Episódios Depressivos Maiores (EDM) são condições graves e comuns que afetam até 20% da população geral. Os EDM causam uma diminuição do funcionamento psicossocial, da qualidade de vida e estão associados a uma elevada taxa de suicídios. Serão a principal causa de incapacidade até 2030, segundo a Organização Mundial da Saúde. O esforço internacional realizado para identificar biomarcadores dos EDM tem sido dificultado pela natureza heterogénea dos EDM (unipolar, bipolar, sazonal, não sazonal) e pela sua resposta heterogénea ao tratamento. A taxa de resposta aos fármacos antidepressivos é de apenas 40 a 50%, levando ao uso de combinações de fármacos e ao desenvolvimento de terapêuticas alternativas, como a terapia com luz (TL). Uma meta-análise recente demonstrou que a TL, como tratamento de primeira linha para EDM com e sem padrão sazonal (± PS), tem uma eficácia comparável à dos antidepressivos. A TL tem a vantagem de também ser eficaz na melhoria do sono, do estado de alerta e dos ritmos circadianos, que podem estar alterados na depressão, ao contrário dos fármacos antidepressivos que visam principalmente o humor. É necessária mais investigação para determinar os parâmetros de iluminação mais eficientes a utilizar, dependendo das características da depressão, bem como para identificar biomarcadores de assinatura da resposta.

A luz exerce efeitos biológicos poderosos na regulação do humor. Um corpo crescente de investigação apoia a eficácia da terapia com luz (TL) para EDM ± PS. A informação luminosa é transmitida ao cérebro através de células ganglionares da retina intrinsecamente fotossensíveis (ipRGCs) que expressam o fotopigmento melanopsina. No entanto, a contribuição respetiva dos diferentes sistemas fotorrecetores (bastonetes, cones, melanopsina) e os circuitos cerebrais precisos que medeiam o impacto da luz nos comportamentos depressivos não são bem compreendidos. Recentemente, resumimos as duas vias retino-cerebrais distintas dos efeitos da luz no humor em humanos e animais (principalmente demonstradas em investigação animal): i) uma via dependente do núcleo supraquiasmático (NSQ) (também conhecida como via circadiana) com ações no humor através da sincronização dos ritmos circadianos e outros efeitos diretos, e ii) uma via independente do NSQ com efeitos no humor através da modulação do processo homeostático do sono, do estado de alerta e da regulação emocional. É agora bem conhecido que a luz desempenha um papel principal na regulação do humor, principalmente através das ipRGCs que contêm melanopsina e das suas projeções diretas nas estruturas cerebrais. Curiosamente, a amplitude da constrição pupilar prolongada após exposição à luz azul reflete a sensibilidade da via da melanopsina, que se verificou estar reduzida em EDM com PS e EDM sem PS. O exame da sensibilidade retiniana usando eletrorretinografia (ERG) reportou hipossensibilidade à luz dos fotorrecetores de bastonetes de inverno em EDM com PS. Muito poucos estudos mostraram um impacto da TL nas redes envolvidas nos EDM: redes de regulação emocional (anatomia e conectividade pré-frontal-límbica) e o sistema glutamatérgico no córtex cingulado anterior (CCA). A maioria dos estudos utilizou TL em combinação com privação de sono e/ou ISRSs. As vias retino-cerebrais envolvidas são pouco conhecidas, provavelmente devido ao seu pequeno tamanho anatómico, que requer uma resolução espacial muito elevada, mas modelos pré-clínicos sugerem fortemente que o habenula e os núcleos talâmicos (via independente do NSQ) são cruciais para os efeitos antidepressivos da terapia com luz. Curiosamente, graças à RM de alta resolução 7T, um estudo recente em doentes com EDM não medicados encontrou um volume aumentado do habenula associado à gravidade da doença, e resultados preliminares indicam que a conectividade funcional dos subnúcleos talâmicos está associada à variação do humor nos EDM. Além disso, a disrupção imunitária é evidente na DDM, e a luz pode influenciar o humor através dos seus efeitos no sistema imunitário, que é regulado pelo relógio circadiano. O número de células imunitárias a circular no sangue oscila ao longo do dia, com um pico durante a fase de repouso, e o recrutamento para tecidos específicos ocorrendo preferencialmente durante a fase ativa. Esta migração é tão importante que a injeção de agentes pró-inflamatórios em ratos durante a fase de repouso resulta em 70% de mortalidade, em comparação com 30% durante a fase ativa, quando as células imunitárias não estão disponíveis e se encontram principalmente nos tecidos. Este padrão de migração circadiano também influencia a resposta à vacina, com uma melhor resposta durante a fase de repouso, quando os linfócitos estão a circular.

De facto, existe uma relação bidirecional em que os mediadores inflamatórios regulam o sono ao atuar diretamente em sistemas cerebrais específicos e, inversamente, a privação de sono leva a alterações nas células imunitárias circulantes.

É agora reconhecido que a inflamação desempenha um papel na fisiopatologia da depressão e que vários marcadores de migração são afetados. Dada esta potencial alteração na migração de células imunitárias e o facto de as análises serem realizadas durante o dia, os estudos atuais falham, portanto, em capturar a complexidade das perturbações imunitárias associadas à DDM.

Para além dos mecanismos relacionados com a imunidade, outros fatores biológicos também podem desempenhar um papel na complexa relação entre o humor e as perturbações do sono e dos ritmos circadianos. Um desses fatores é a infeção por Toxoplasma gondii (Tg), uma condição parasitária comum que afeta cerca de 40% da população geral em França. Evidências epidemiológicas crescentes sugerem uma ligação potencial entre a infeção por Tg e vários distúrbios neuropsiquiátricos, incluindo esquizofrenia, perturbações do humor e outras condições comportamentais e neurológicas. Notavelmente, a infeção por Tg foi identificada como um potencial fator de risco para o desenvolvimento de Perturbação Depressiva Maior (PDM), bem como para insónia em homens com mais de 50 anos. No entanto, a heterogeneidade nos desenhos dos estudos e nos resultados reportados limita a generalização e a consistência dos achados atuais.

Mais recentemente, a equipa do Professor Wallon demonstrou que ratos infetados com Tg exibem ciclos de sono-vigília alterados. Mais especificamente, os ratos infetados com Tg tiveram um tempo total de sono reduzido e uma atividade diurna aumentada em comparação com ratos não infetados. Estes achados sugerem que a infeção por Tg pode influenciar a arquitetura do sono e o comportamento do hospedeiro, potencialmente facilitando a disseminação do parasita ao aumentar a exposição do hospedeiro a predadores.

Apesar da sua alta prevalência e suspeita relevância para a saúde psiquiátrica e neurológica, a relação entre a infeção por Tg, a regulação do humor e o sono permanece pouco compreendida. Portanto, é importante avaliar a prevalência de infeções por Tg recentes e passadas em doentes com DDM para melhor caracterizar esta população e explorar possíveis associações com o sono, os ritmos biológicos e as perturbações do humor.

Os EDM com PS de inverno (definidos pelos critérios do DSM-5 TR ou com o SPAQ que validámos em francês) podem ocorrer anualmente no outono e inverno devido à redução da luz natural do dia, e afetam aproximadamente 1 a 10% da população geral, dependendo da latitude (5% em França). Os EDM com PS de inverno, também denominados perturbação afetiva sazonal e incluindo tanto perturbações unipolares como bipolares, estão associados a anomalias específicas da regulação humor-fótica, tanto nas vias dependentes do NSQ como independentes do NSQ. Por exemplo, o transportador de recaptação de serotonina (5-HTT), considerado um biomarcador central importante na fisiopatologia do PS, foi encontrado significativamente reduzido no córtex cingulado anterior (CCA) e no córtex pré-frontal (CPF) após 2 semanas de TL, em associação com a diminuição da sintomatologia. Além disso, estudos recentes no PS reportaram várias anomalias objetivas do sono usando polissonografia (PSG), mas estes estudos não compararam EDM ± PS. Além disso, foram reportadas comorbilidades frequentes do sono, como a apneia do sono, com impacto deletério na resposta ao tratamento dos EDM. A PSG deu acesso à macro e microarquitetura do sono e à homeostase do sono através da análise da densidade de ondas lentas, mas também à conexão inter-hemisférica (reportada como alterada nos EDM), à regulação ultrádica do sono e à interação entre o sono e o equilíbrio simpático-vagal. A nossa meta-análise recente reportou que os doentes com PS mostraram aumento do sono REM e diminuição da latência do REM durante a fase aguda e também durante as fases de remissão, sem alteração do sono de ondas lentas. O nosso trabalho confirmou antes as hipóteses cronobiológicas do PS com um avanço de fase dos ritmos circadianos como um marcador de traço. Finalmente, alguns estudos observaram alterações específicas do relógio biológico, como uma duração mais longa da secreção de melatonina durante o inverno do que no verão para doentes com PS. Estas alterações do padrão de secreção da melatonina podem dessincronizar os ritmos endógenos e alterar a arquitetura do sono nestes doentes.

Até à data, nenhum estudo avaliou diretamente biomarcadores subjetivos e objetivos do sono, vigília, ritmos biológicos, vias de sinalização luminosa e ativação em doentes com EDM unipolar e bipolar ± PS. Neste contexto global, este projeto oportuno visa identificar uma assinatura de uma boa resposta à TL para implementar medicina personalizada em psiquiatria e aumentar a probabilidade de sucesso antidepressivo, usando uma abordagem multimodal inovadora que permite a identificação de novas assinaturas compostas e novas combinações de biomarcadores. O objetivo principal da investigação será identificar a assinatura da resposta à TL examinando a correlação entre as medidas dos parâmetros biológicos e clínicos antes da TL e a sua evolução no final do procedimento, e a resposta terapêutica. Este é um estudo exploratório clínico prospetivo multicêntrico de um braço e uma intervenção.

Serão recrutados doentes elegíveis com DDM que se apresentem à sala de emergência, ou a uma consulta psiquiátrica, ou hospitalizados por um episódio depressivo com ou sem PS (exposição equilibrada 1:1). O PS será definido de acordo com os critérios do DSM-5 TR e investigado posteriormente com o questionário de avaliação do padrão sazonal (SPAQ) que examina subdimensões como humor, sono, contactos sociais, ingestão alimentar e peso, e validado em francês em doentes com DDM. Os doentes serão avaliados clinicamente por um psiquiatra e todos os critérios de inclusão e exclusão serão verificados.

Os doentes serão incluídos na V1 e tratados durante 4 semanas com TL. Escolhemos 4 semanas de tratamento como um atraso aceitável e recomendado para alterar a estratégia antidepressiva em caso de não resposta. O endpoint primário do estudo será a resposta terapêutica à TL medida pela diferença da pontuação MADRS entre a Visita 1 e a Visita 4 (fim do protocolo terapêutico).