Signature de la réponse à la luminothérapie dans l'épisode dépressif majeur (EDM) unipolaire et bipolaire (SoLuRep)

Les épisodes dépressifs majeurs (EDM) sont des conditions sévères et courantes qui affectent jusqu'à 20 % de la population générale. Les EDM entraînent une diminution du fonctionnement psychosocial, de la qualité de vie, et sont associés à un taux élevé de suicides. Ils seront la principale cause d'invalidité d'ici 2030 selon l'Organisation mondiale de la Santé. L'effort international mené pour identifier des biomarqueurs des EDM a été entravé par la nature hétérogène des EDM (unipolaires, bipolaires, saisonniers, non saisonniers) et leur réponse hétérogène au traitement. Le taux de réponse aux antidépresseurs n'est que de 40 à 50 %, conduisant à l'utilisation de combinaisons médicamenteuses et au développement de thérapeutiques alternatives comme la luminothérapie (LT). Une méta-analyse récente a démontré que la LT, en tant que traitement de première intention des EDM avec et sans pattern saisonnier (± PS), a une efficacité comparable aux antidépresseurs. La LT a l'avantage d'être également efficace pour améliorer à la fois le sommeil, la vigilance et les rythmes circadiens, qui peuvent être altérés dans la dépression, contrairement aux antidépresseurs qui ciblent principalement l'humeur. Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour déterminer les paramètres d'éclairage les plus efficaces à utiliser en fonction des caractéristiques de la dépression, ainsi que pour identifier des biomarqueurs signature de la réponse.

La lumière exerce des effets biologiques puissants sur la régulation de l'humeur. Un nombre croissant de recherches soutient l'efficacité de la luminothérapie (LT) pour les EDM ± PS. L'information lumineuse est transmise au cerveau via des cellules ganglionnaires rétiniennes intrinsèquement photosensibles (ipRGC) exprimant le photopigment mélanopsine. Cependant, la contribution respective des différents systèmes photorécepteurs (bâtonnets, cônes, mélanopsine) et les circuits cérébraux précis qui médient l'impact de la lumière sur les comportements dépressifs ne sont pas bien compris. Récemment, nous avons résumé les deux voies rétino-cérébrales distinctes des effets de la lumière sur l'humeur chez l'homme et l'animal (principalement démontrées en recherche animale) : i) une voie dépendante du noyau suprachiasmatique (NSC) (également appelée voie circadienne) avec des actions sur l'humeur via la synchronisation des rythmes circadiens et d'autres effets directs, et ii) une voie indépendante du NSC avec des effets sur l'humeur via la modulation du processus homéostatique du sommeil, de la vigilance et de la régulation des émotions. Il est désormais bien connu que la lumière joue un rôle principal dans la régulation de l'humeur principalement via les ipRGC contenant de la mélanopsine et leurs projections directes sur les structures cérébrales. Fait intéressant, l'amplitude de la constriction pupillaire prolongée après exposition à la lumière bleue reflète la sensibilité de la voie mélanopsine, trouvée réduite dans les EDM avec PS et les EDM sans PS. L'examen de la sensibilité rétinienne par électrorétinographie (ERG) a rapporté une hyposensibilité des photorécepteurs à bâtonnets hivernaux à la lumière dans les EDM avec PS. Très peu d'études ont montré un impact de la LT sur les réseaux impliqués dans les EDM : les réseaux de régulation des émotions (anatomie et connectivité préfronto-limbique) et le système glutamatergique dans le cortex cingulaire antérieur (CCA). La plupart des études ont utilisé la LT en combinaison avec la privation de sommeil et/ou les ISRS. Les voies rétino-cérébrales impliquées sont peu connues, probablement en raison de leur petite taille anatomique, nécessitant une très haute résolution spatiale, mais les modèles précliniques suggèrent fortement que l'habenula et les noyaux thalamiques (voie indépendante du NSC) sont cruciaux pour les effets antidépresseurs de la luminothérapie. Fait intéressant, grâce à l'IRM à haute résolution 7T, une étude récente chez des patients EDM non médiqués a trouvé un volume habenulaire augmenté associé à la sévérité de la maladie, et des résultats préliminaires indiquent que la connectivité fonctionnelle des sous-noyaux thalamiques est associée à la variation de l'humeur dans les EDM. De plus, une perturbation immunitaire est évidente dans le trouble dépressif majeur (TDM), et la lumière peut influencer l'humeur via ses effets sur le système immunitaire, qui est régulé par l'horloge circadienne. Le nombre de cellules immunitaires circulant dans le sang oscille tout au long de la journée, avec un pic pendant la phase de repos, et le recrutement vers des tissus spécifiques se produisant préférentiellement pendant la phase active. Cette migration est si importante qu'injecter des agents pro-inflammatoires à des souris pendant la phase de repos entraîne 70 % de mortalité, contre 30 % pendant la phase active, lorsque les cellules immunitaires ne sont pas disponibles et se trouvent principalement dans les tissus. Ce modèle de migration circadienne influence également la réponse vaccinale, avec une meilleure réponse pendant la phase de repos lorsque les lymphocytes circulent.

En fait, il existe une relation bidirectionnelle où les médiateurs inflammatoires régulent le sommeil en agissant directement dans des systèmes cérébraux spécifiques et inversement, la privation de sommeil conduit à des altérations des cellules immunitaires circulantes.

Il est maintenant reconnu que l'inflammation joue un rôle dans la physiopathologie de la dépression et que plusieurs marqueurs de migration sont affectés. Compte tenu de cette altération potentielle de la migration des cellules immunitaires et du fait que les analyses sont effectuées pendant la journée, les études actuelles ne parviennent donc pas à saisir la complexité des perturbations immunitaires associées au TDM.

Au-delà des mécanismes liés à l'immunité, d'autres facteurs biologiques peuvent également jouer un rôle dans la relation complexe entre l'humeur et les perturbations du sommeil et des rythmes circadiens. Un tel facteur est l'infection à Toxoplasma gondii (Tg), une condition parasitaire commune affectant environ 40 % de la population générale en France. Des preuves épidémiologiques croissantes suggèrent un lien potentiel entre l'infection à Tg et divers troubles neuropsychiatriques, y compris la schizophrénie, les troubles de l'humeur, et d'autres conditions comportementales et neurologiques. Notamment, l'infection à Tg a été identifiée comme un facteur de risque potentiel pour le développement du trouble dépressif majeur (TDM) ainsi que pour l'insomnie chez les hommes de plus de 50 ans. Cependant, l'hétérogénéité des conceptions d'études et des résultats rapportés limite la généralisabilité et la cohérence des conclusions actuelles.

Plus récemment, l'équipe du professeur Wallon a démontré que les souris infectées par Tg présentent des cycles veille-sommeil altérés. Plus spécifiquement, les souris infectées par Tg avaient un temps de sommeil total réduit et une activité diurne augmentée par rapport aux souris non infectées. Ces résultats suggèrent que l'infection à Tg peut influencer l'architecture du sommeil et le comportement de l'hôte, facilitant potentiellement la dissémination du parasite en augmentant l'exposition de l'hôte aux prédateurs.

Malgré sa prévalence élevée et sa pertinence suspectée pour la santé psychiatrique et neurologique, la relation entre l'infection à Tg, la régulation de l'humeur et le sommeil reste mal comprise. Par conséquent, il est important d'évaluer la prévalence des infections à Tg récentes et passées chez les patients TDM pour mieux caractériser cette population et explorer les associations possibles avec le sommeil, les rythmes biologiques et les troubles de l'humeur.

Les EDM avec PS hivernal (défini par les critères DSM-5 TR ou avec le SPAQ que nous avons validé en français) peuvent survenir annuellement à l'automne et en hiver en raison de la réduction de la lumière naturelle du jour, et affectent approximativement 1 à 10 % de la population générale selon la latitude (5 % en France). Les EDM avec PS hivernal, également nommés trouble affectif saisonnier et incluant à la fois les troubles unipolaires et bipolaires, sont associés à des anomalies spécifiques de la régulation photique de l'humeur, dans les voies dépendantes et indépendantes du NSC. Par exemple, le transporteur de recapture de la sérotonine (5-HTT), considéré comme un biomarqueur central important dans la physiopathologie du PS, a été trouvé significativement réduit dans le cortex cingulaire antérieur (CCA) et le cortex préfrontal (CPF) après 2 semaines de LT, en association avec une diminution de la symptomatologie. De plus, des études récentes sur le PS ont rapporté plusieurs anomalies objectives du sommeil utilisant la polysomnographie (PSG), mais ces études n'ont pas comparé les EDM ± PS. En outre, des comorbidités de sommeil fréquentes, comme l'apnée du sommeil, ont été rapportées, avec un impact délétère sur la réponse au traitement des EDM. La PSG a donné accès à la macro- et micro-architecture du sommeil et à l'homéostasie du sommeil via l'analyse de la densité des ondes lentes, mais aussi à la connexion interhémisphérique (rapportée comme altérée dans les EDM), à la régulation ultradienne du sommeil et à l'interaction entre le sommeil et l'équilibre sympathovagal. Notre méta-analyse récente a rapporté que les patients avec PS montraient un sommeil paradoxal augmenté et une latence du sommeil paradoxal diminuée pendant la phase aiguë et aussi pendant les phases de rémission, sans altération du sommeil à ondes lentes. Notre travail a plutôt confirmé les hypothèses chronobiologiques du PS avec une avance de phase des rythmes circadiens comme marqueur de trait. Enfin, certaines études ont observé des altérations spécifiques de l'horloge biologique comme une durée plus longue de sécrétion de mélatonine pendant l'hiver qu'en été pour les patients avec PS. Ces changements du pattern de sécrétion de la mélatonine peuvent désynchroniser les rythmes endogènes et altérer l'architecture du sommeil chez ces patients.

À ce jour, aucune étude n'a directement évalué à la fois les biomarqueurs subjectifs et objectifs du sommeil, de l'éveil, des rythmes biologiques, et les voies de signalisation lumineuse et l'activation chez les patients avec EDM unipolaires et bipolaires ± PS. Dans ce contexte global, ce projet opportun vise à identifier une signature d'une bonne réponse à la LT afin de mettre en œuvre une médecine personnalisée en psychiatrie et augmenter la probabilité de succès antidépresseur, en utilisant une approche multimodale innovante qui permet l'identification de nouvelles signatures composites et de nouvelles combinaisons de biomarqueurs. L'objectif principal de la recherche sera d'identifier la signature de réponse à la LT en examinant la corrélation entre les mesures des paramètres biologiques et cliniques avant la LT et leur évolution à la fin de la procédure, et la réponse thérapeutique. Il s'agit d'une étude clinique exploratoire prospective multicentrique à un bras et une intervention.

Les patients TDM éligibles se présentant aux urgences, ou à une consultation psychiatrique, ou hospitalisés pour un épisode dépressif avec ou sans PS (exposition équilibrée 1:1) seront recrutés. Le PS sera défini selon les critères DSM-5 TR et approfondi avec le questionnaire d'évaluation du pattern saisonnier (SPAQ) qui examine des sous-dimensions telles que l'humeur, le sommeil, les contacts sociaux, les apports alimentaires et le poids, et validé en français chez les patients avec TDM. Les patients seront évalués cliniquement par un psychiatre et tous les critères d'inclusion et d'exclusion seront vérifiés.

Les patients seront inclus à V1 et seront traités pendant 4 semaines avec la LT. Nous avons choisi 4 semaines de traitement comme un délai acceptable et recommandé pour changer la stratégie antidépressive en cas de non-réponse. Le critère d'évaluation principal de l'étude sera la réponse thérapeutique à la LT mesurée par la différence du score MADRS entre la Visite 1 et la Visite 4 (fin du protocole thérapeutique).