Signaturrespons på lysbehandling ved unipolare og bipolare depressive episoder (MDE) (SoLuRep)

Store depressive episoder (MDE) er alvorlige og vanlige tilstander som rammer opptil 20 % av den generelle befolkningen. MDE fører til redusert psykososial funksjon, livskvalitet, og er forbundet med en høy selvmordsrate. De vil være den ledende årsaken til funksjonshemming innen 2030 ifølge Verdens helseorganisasjon. Den internasjonale innsatsen for å identifisere biomarkører for MDE har blitt hindret av den heterogene naturen til MDE (unipolar, bipolar, sesongbetont, ikke-sesongbetont) og deres heterogene respons på behandling. Responsraten på antidepressiva er bare 40 til 50 %, noe som fører til bruk av legemiddelkombinasjoner og utvikling av alternative behandlingsformer som lysbehandling (LT). En nylig metaanalyse viste at LT, som førstevalgsbehandling for MDE med og uten sesongmønster (± SP), har sammenlignbar effekt som antidepressiva. LT har fordelen av også å være effektiv i å forbedre både søvn, våkenhet og døgnrytmer, som kan være forstyrret ved depresjon, i motsetning til antidepressiva som hovedsakelig retter seg mot humør. Ytterligere forskning er nødvendig for å fastslå de mest effektive lysparametrene å bruke avhengig av depresjonskarakteristikker, samt for å identifisere signaturbiomarkører for respons.

Lys utøver kraftige biologiske effekter på humørregulering. En økende mengde forskning støtter effektiviteten av lysbehandling (LT) for MDE ± SP. Lysinformasjon overføres til hjernen gjennom intrinsisk lysfølsomme retinale ganglieceller (ipRGCer) som uttrykker melanopsin-fotopigmentet. Imidlertid er den respektive bidraget fra de forskjellige fotoreseptive systemene (stavceller, tappceller, melanopsin) og de presise hjernekretsene som formidler lysets innvirkning på depressive atferdsmønstre ikke godt forstått. Nylig oppsummerte vi de to distinkte retina-hjerne-banene for lyseffekter på humør hos mennesker og dyr (hovedsakelig demonstrert i dyreforskning): i) en suprachiasmatisk kjernestruktur (SCN)-avhengig bane (også kjent som døgnrytmebanen) med humøreffekter via synkronisering av døgnrytmer og andre direkte effekter, og ii) en SCN-uavhengig bane med humøreffekter gjennom modulering av den homeostatiske prosessen for søvn, våkenhet og følelsesregulering. Det er nå velkjent at lys spiller en hovedrolle i humørregulering hovedsakelig via melanopsin-innholdende ipRGCer og deres direkte projeksjoner på hjernestrukturer. Interessant nok reflekterer amplituden til den langvarige pupillsammentrekningen etter eksponering for blått lys følsomheten til melanopsin-banen, som er funnet redusert i MDE med SP og MDE uten SP. Undersøkelsen av retinal følsomhet ved bruk av elektroretinografi (ERG) rapporterte vinterstavcelle-fotoreseptorers hyposensitivitet for lys i MDE med SP. Svært få studier har vist en påvirkning av LT på nettverk involvert i MDE: følelsesreguleringsnettverk (prefrontal-limbisk anatomi og tilkobling) og det glutamatergiske systemet i ACC. De fleste studiene brukte LT i kombinasjon med søvndeprivasjon og/eller SSRIer. De involverte retina-hjerne-banene er lite kjent, sannsynligvis på grunn av deres lille anatomiske størrelse, som krever svært høy romlig oppløsning, men prekliniske modeller tyder sterkt på at habenula og thalamuskjerner (SCN-uavhengig bane) er avgjørende for lysbehandlingens antidepressive effekter. Interessant nok, takket være 7T høyoppløselig MRI, fant en nylig studie hos umediserte MDE-pasienter en økt habenulavolum knyttet til sykdommens alvorlighetsgrad, og foreløpige resultater indikerer at funksjonell tilkobling av thalamiske subkjerner er assosiert med humørvariasjon i MDE. Dessuten er immunforstyrrelse tydelig i MDD, og lys kan påvirke humør gjennom sine effekter på immunsystemet, som reguleres av døgnuret. Antallet immunceller som sirkulerer i blodet svinger gjennom dagen, med et toppunkt i hvilfasen, og rekruttering til spesifikke vev skjer foretrukket i aktivfasen. Denne migrasjonen er så viktig at injeksjon av pro-inflammatoriske stoffer i mus i hvilfasen resulterer i 70 % dødelighet, sammenlignet med 30 % i aktivfasen, når immunceller er utilgjengelige og hovedsakelig finnes i vev. Dette døgnrytmemigrasjonsmønsteret påvirker også vaksineresponsen, med bedre respons i hvilfasen når lymfocytter sirkulerer.

Faktisk er det et toveis forhold hvor inflammatoriske mediatorer regulerer søvn ved å virke direkte i spesifikke hjernesystemer, og omvendt fører søvnmangel til endringer i sirkulerende immunceller.

Det er nå anerkjent at betennelse spiller en rolle i depresjonens patofysiologi og at flere migrasjonsmarkører er påvirket. Gitt denne potensielle endringen i immuncellemigrasjon og det faktum at analyser utføres om dagen, klarer derfor nåværende studier ikke å fange kompleksiteten til immunforstyrrelser forbundet med MDD.

Utover immunrelaterte mekanismer kan også andre biologiske faktorer spille en rolle i det komplekse forholdet mellom humør og forstyrrelser av søvn og døgnrytmer. En slik faktor er Toxoplasma gondii (Tg)-infeksjon, en vanlig parasitttilstand som rammer rundt 40 % av den generelle befolkningen i Frankrike. Økende epidemiologiske bevis tyder på en potensiell sammenheng mellom Tg-infeksjon og ulike nevropsykiatriske lidelser, inkludert schizofreni, humørlidelser og andre atferds- og nevrologiske tilstander. Spesielt har Tg-infeksjon blitt identifisert som en potensiell risikofaktor for utvikling av alvorlig depresjonslidelse (MDD) så vel som for søvnløshet hos menn over 50 år. Imidlertid begrenser heterogeniteten i studiedesign og rapporterte utfall generaliserbarheten og konsistensen til nåværende funn.

Nylig viste professor Wallons team at Tg-infiserte mus viser endrede søvn-våken-sykler. Mer spesifikt hadde Tg-infiserte mus redusert total søvntid og økt dagsaktivitet sammenlignet med uinfiserte mus. Disse funnene tyder på at Tg-infeksjon kan påvirke søvnarkitektur og vertens atferd, potensielt lettere parasittspredning ved å øke vertens eksponering for rovdyr.

Til tross for sin høye prevalens og mistenkte relevans for psykiatrisk og nevrologisk helse, forblir forholdet mellom Tg-infeksjon, humørregulering og søvn dårlig forstått. Derfor er det viktig å vurdere prevalensen av både nylige og tidligere Tg-infeksjoner hos MDD-pasienter for å bedre karakterisere denne populasjonen og utforske mulige assosiasjoner med søvn, biologiske rytmer og humørforstyrrelser.

MDE med vinter SP (definert av DSM-5 TR-kriterier eller med SPAQ vi validerte på fransk) kan forekomme årlig om høsten og vinteren på grunn av reduksjon av naturlig dagslys, og rammer omtrent 1 til 10 % av den generelle befolkningen avhengig av breddegrad (5 % i Frankrike). MDE med vinter SP, også kalt sesongaffektiv lidelse og inkluderer både unipolare og bipolare lidelser, er forbundet med spesifikke abnormaliteter i humør-fotisk regulering, i både SCN-avhengige og SCN-uavhengige baner. For eksempel har serotonin-gjenopptaks-transportøren (5-HTT), ansett som en viktig sentral biomarkør i SP-patofysiologi, blitt betydelig redusert i anterior cingulate (ACC) og prefrontal cortex (PFC) etter 2 uker med LT, i forbindelse med redusert symptomatologi. I tillegg rapporterte nylige studier i SP flere objektive søvnabnormaliteter ved bruk av polysomnografi (PSG), men disse studiene sammenlignet ikke MDE ± SP. Dessuten er hyppige søvnsykdommer, som søvnapné, rapportert, med skadelig innvirkning på respons på MDE-behandling. PSG ga tilgang til makro- og mikrostruktur av søvn og til søvnhomeostase via langsombølgetetthetsanalyse, men også til interhemisfærisk tilkobling (rapportert endret i MDE), til ultradian søvnregulering og til samspillet mellom søvn og sympathovagal balanse. Vår nylige metaanalyse rapporterte at pasienter med SP viste økt REM-søvn og redusert REM-latens under akutt fase og også under remitterte faser, uten endring av langsombølgesøvnen. Vårt arbeid bekreftet snarere de kronobiologiske hypotesene om SP med en fasefremrykning av døgnrytmer som et trekkmerke. Til slutt observerte noen studier spesifikke biologiske klokkeendringer som lengre varighet av melatoninusutsondring om vinteren enn om sommeren for pasienter med SP. Disse endringene i melatoninusutsondringsmønsteret kan desynkronisere endogene rytmer og endre søvnarkitektur hos disse pasientene.

Hittil har ingen studier direkte evaluert både subjektive og objektive biomarkører for søvn, våkenhet, biologiske rytmer, og lyssignalbaner og aktivering hos pasienter med unipolar og bipolar MDE ± SP. I denne globale konteksten har dette aktuelle prosjektet som mål å identifisere en signatur for god respons på LT for å implementere personlig medisin i psykiatri og øke sannsynligheten for antidepressiv suksess, ved bruk av en innovativ multimodal tilnærming som tillater identifikasjon av nye komposittsignaturer og nye kombinasjoner av biomarkører. Hovedmålet med forskningen vil være å identifisere responssignaturen på LT ved å undersøke korrelasjonen mellom målingene av biologiske og kliniske parametere før LT og deres utvikling ved prosedyrens slutt, og den terapeutiske responsen. Dette er et prospektivt multiklinisk klinisk utforskende én-arm én-intervensjon.

Kvalifiserte MDD-pasienter som presenterer på legevakten, eller til en psykiatrisk konsultasjon, eller innlagt for en depressiv episode med eller uten SP (balansert eksponering 1:1) vil bli rekruttert. SP vil bli definert i henhold til DSM-5 TR-kriterier og videre undersøkt med sesongmønstervurderingsspørreskjemaet (SPAQ) som undersøker underdimensjoner som humør, søvn, sosiale kontakter, matinntak og vekt, og validert på fransk hos pasienter med MDD. Pasienter vil bli evaluert klinisk av en psykiater og alle inklusjons- og eksklusjonskriterier vil bli sjekket.

Pasienter vil bli inkludert ved V1 og vil bli behandlet i 4 uker med LT. Vi valgte 4 ukers behandling som en akseptabel og anbefalt forsinkelse for å endre antidepressiv strategi ved manglende respons. Studiens primære endepunkt vil være den terapeutiske responsen på LT målt ved forskjellen i MADRS-poeng mellom Visitt 1 og Visitt 4 (slutten av terapeutisk protokoll).