Сигнатурный ответ на световую терапию при униполярном и биполярном большом депрессивном эпизоде (БДЭ) (SoLuRep)

Большие депрессивные эпизоды (БДЭ) — это тяжелые и распространенные состояния, которые затрагивают до 20% общей популяции. БДЭ приводят к снижению психосоциального функционирования и качества жизни и связаны с высоким уровнем самоубийств. По данным Всемирной организации здравоохранения, к 2030 году они станут основной причиной инвалидности. Международные усилия по выявлению биомаркеров БДЭ были затруднены из-за гетерогенной природы БДЭ (униполярные, биполярные, сезонные, несезонные) и их неоднородного ответа на лечение. Уровень ответа на антидепрессанты составляет всего 40–50%, что приводит к использованию комбинаций препаратов и разработке альтернативных методов лечения, таких как светотерапия (СТ). Недавний метаанализ показал, что СТ в качестве терапии первой линии при БДЭ с сезонным паттерном и без него (± СП) имеет сопоставимую эффективность с антидепрессантами. СТ имеет преимущество, заключающееся в эффективности в улучшении как сна, так и бодрствования, а также циркадных ритмов, которые могут нарушаться при депрессии, в отличие от антидепрессантов, которые в основном воздействуют на настроение. Необходимы дальнейшие исследования для определения наиболее эффективных параметров освещения в зависимости от характеристик депрессии, а также для выявления характерных биомаркеров ответа.

Свет оказывает мощное биологическое воздействие на регуляцию настроения. Растущее количество исследований подтверждает эффективность светотерапии (СТ) при БДЭ ± СП. Информация о свете передается в мозг через внутренне фотосенситивные ганглиозные клетки сетчатки (ипРГК), экспрессирующие фотопигмент меланопсин. Однако соответствующий вклад различных фоторецептивных систем (палочек, колбочек, меланопсина) и точные мозговые цепи, опосредующие влияние света на депрессивное поведение, изучены недостаточно. Недавно мы обобщили два различных ретино-мозговых пути воздействия света на настроение у людей и животных (в основном продемонстрировано в исследованиях на животных): i) зависимый от супрахиазматического ядра (СХЯ) путь (также известный как циркадный путь) с воздействием на настроение через синхронизацию циркадных ритмов и другие прямые эффекты, и ii) независимый от СХЯ путь с воздействием на настроение через модуляцию гомеостатического процесса сна, бодрствования и регуляции эмоций. В настоящее время хорошо известно, что свет играет основную роль в регуляции настроения, главным образом через ипРГК, содержащие меланопсин, и их прямые проекции на структуры мозга. Интересно, что амплитуда длительного сужения зрачка после воздействия синего света отражает чувствительность меланопсинового пути, которая оказалась сниженной при БДЭ с СП и БДЭ без СП. Исследование чувствительности сетчатки с помощью электроретинографии (ЭРГ) выявило гипочувствительность зимних палочковых фоторецепторов к свету при БДЭ с СП. Очень немногие исследования показали влияние СТ на сети, вовлеченные в БДЭ: сети регуляции эмоций (префронтально-лимбическая анатомия и коннективность) и глутаматергическую систему в передней поясной коре (ППК). Большинство исследований использовали СТ в комбинации с депривацией сна и/или СИОЗС. Вовлеченные ретино-мозговые пути мало изучены, вероятно, из-за их малого анатомического размера, требующего очень высокого пространственного разрешения, но доклинические модели убедительно свидетельствуют о том, что ядра хабедулы и таламуса (независимый от СХЯ путь) имеют решающее значение для антидепрессивных эффектов светотерапии. Интересно, что благодаря МРТ высокого разрешения 7T, недавнее исследование у пациентов с БДЭ без медикаментозного лечения выявило увеличенный объем хабедулы, связанный с тяжестью заболевания, а предварительные результаты указывают на то, что функциональная коннективность таламических субъядер связана с вариациями настроения при БДЭ. Более того, иммунные нарушения очевидны при большом депрессивном расстройстве (БДР), и свет может влиять на настроение через воздействие на иммунную систему, которая регулируется циркадными часами. Количество иммунных клеток, циркулирующих в крови, колеблется в течение дня, достигая пика в фазе отдыха, а рекрутирование в специфические ткани происходит преимущественно в активной фазе. Эта миграция настолько важна, что введение провоспалительных агентов мышам в фазе отдыха приводит к 70% смертности по сравнению с 30% в активной фазе, когда иммунные клетки недоступны и в основном находятся в тканях. Этот циркадный паттерн миграции также влияет на ответ на вакцину, с лучшим ответом в фазе отдыха, когда лимфоциты циркулируют.

Фактически, существует двусторонняя связь, при которой воспалительные медиаторы регулируют сон, действуя непосредственно в специфических мозговых системах, и, наоборот, депривация сна приводит к изменениям в циркулирующих иммунных клетках.

В настоящее время признано, что воспаление играет роль в патофизиологии депрессии и что затрагиваются несколько маркеров миграции. Учитывая это потенциальное нарушение миграции иммунных клеток и тот факт, что анализы проводятся в дневное время, современные исследования, следовательно, не могут уловить сложность иммунных нарушений, связанных с БДР.

Помимо иммуно-связанных механизмов, другие биологические факторы также могут играть роль в сложной взаимосвязи между настроением и нарушениями сна и циркадных ритмов. Одним из таких факторов является инфекция Toxoplasma gondii (Tg), распространенное паразитарное состояние, затрагивающее около 40% общей популяции во Франции. Растущие эпидемиологические данные указывают на потенциальную связь между инфекцией Tg и различными нейропсихиатрическими расстройствами, включая шизофрению, аффективные расстройства и другие поведенческие и неврологические состояния. В частности, инфекция Tg была идентифицирована как потенциальный фактор риска развития большого депрессивного расстройства (БДР), а также бессонницы у мужчин старше 50 лет. Однако гетерогенность в дизайнах исследований и зарегистрированных исходах ограничивает обобщаемость и согласованность текущих результатов.

Более недавно команда профессора Валлона продемонстрировала, что инфицированные Tg мыши демонстрируют измененные циклы сна-бодрствования. Более конкретно, инфицированные Tg мыши имели сниженное общее время сна и увеличенную дневную активность по сравнению с неинфицированными мышами. Эти данные позволяют предположить, что инфекция Tg может влиять на архитектуру сна и поведение хозяина, потенциально способствуя распространению паразита за счет увеличения воздействия хозяина на хищников.

Несмотря на высокую распространенность и предполагаемую релевантность для психического и неврологического здоровья, взаимосвязь между инфекцией Tg, регуляцией настроения и сном остается плохо изученной. Поэтому важно оценить распространенность как недавних, так и прошлых инфекций Tg у пациентов с БДР, чтобы лучше охарактеризовать эту популяцию и изучить возможные ассоциации с нарушениями сна, биологических ритмов и настроения.

БДЭ с зимним СП (определяемые по критериям DSM-5 TR или с помощью SPAQ, который мы валидировали на французском языке) могут возникать ежегодно осенью и зимой из-за сокращения естественного дневного света и затрагивать приблизительно от 1 до 10% общей популяции в зависимости от широты (5% во Франции). БДЭ с зимним СП, также называемые сезонным аффективным расстройством и включающие как униполярные, так и биполярные расстройства, связаны со специфическими аномалиями настроения-фоторегуляции, как в зависимых от СХЯ, так и в независимых от СХЯ путях. Например, переносчик обратного захвата серотонина (5-HTT), рассматриваемый как важный центральный биомаркер в патофизиологии СП, был обнаружен значительно сниженным в передней поясной коре (ППК) и префронтальной коре (ПФК) после 2 недель СТ, что ассоциировалось со снижением симптоматики. Кроме того, недавние исследования при СП сообщили о нескольких объективных аномалиях сна с использованием полисомнографии (ПСГ), но эти исследования не сравнивали БДЭ ± СП. Кроме того, были зарегистрированы частые сопутствующие нарушения сна, такие как апноэ сна, с негативным влиянием на ответ на лечение БДЭ. ПСГ предоставила доступ к макро- и микроархитектуре сна и к гомеостазу сна через анализ плотности медленных волн, а также к межполушарным связям (сообщается об их нарушении при БДЭ), ультрадианной регуляции сна и взаимодействию между сном и симпатовагальным балансом. Наш недавний метаанализ показал, что пациенты с СП демонстрировали увеличенный быстрый сон (REM-сон) и уменьшенную латентность REM-сна как в острой фазе, так и в фазе ремиссии, без изменений медленноволнового сна. Наша работа, скорее, подтвердила хронобиологические гипотезы СП с фазовым опережением циркадных ритмов как маркером признака. Наконец, некоторые исследования наблюдали специфические нарушения биологических часов, такие как более длительная продолжительность секреции мелатонина зимой по сравнению с летом у пациентов с СП. Эти изменения паттерна секреции мелатонина могут десинхронизировать эндогенные ритмы и нарушать архитектуру сна у этих пациентов.

На сегодняшний день ни одно исследование напрямую не оценивало как субъективные, так и объективные биомаркеры сна, бодрствования, биологических ритмов, а также светосигнальные пути и активацию у пациентов с униполярными и биполярными БДЭ ± СП. В этом глобальном контексте данный своевременный проект направлен на идентификацию сигнатуры хорошего ответа на СТ с целью внедрения персонализированной медицины в психиатрии и увеличения вероятности успеха антидепрессивной терапии, используя инновационный мультимодальный подход, который позволяет идентифицировать новые составные сигнатуры и новые комбинации биомаркеров. Основной целью исследования будет идентификация сигнатуры ответа на СТ путем изучения корреляции между измерениями биологических и клинических параметров до СТ и их эволюцией в конце процедуры, а также терапевтическим ответом. Это проспективное многоцентровое клиническое исследовательское исследование с одной группой и одним вмешательством.

Будут набраны подходящие пациенты с БДР, обратившиеся в отделение неотложной помощи, или на психиатрическую консультацию, или госпитализированные по поводу депрессивного эпизода с СП или без него (сбалансированное распределение 1:1). СП будет определяться в соответствии с критериями DSM-5 TR и дополнительно исследоваться с помощью опросника оценки сезонного паттерна (SPAQ), который исследует такие субразмерности, как настроение, сон, социальные контакты, прием пищи и вес, и валидирован на французском языке у пациентов с БДР. Пациенты будут клинически оценены психиатром, и будут проверены все критерии включения и исключения.

Пациенты будут включены на визите V1 и будут лечиться СТ в течение 4 недель. Мы выбрали 4 недели лечения как приемлемый и рекомендованный срок для изменения антидепрессивной стратегии в случае отсутствия ответа. Первичной конечной точкой исследования будет терапевтический ответ на СТ, измеряемый разницей баллов по шкале MADRS между визитом 1 и визитом 4 (конец терапевтического протокола).