Signaturrespons på lysbehandling ved unipolar og bipolar depressiv episode (MDE) (SoLuRep)

Major Depressive Episoder (MDE) er alvorlige og almindelige tilstande, der rammer op til 20% af den generelle befolkning. MDE medfører et fald i psykosocial funktionsevne, livskvalitet og er forbundet med en høj selvmordsrate. Ifølge Verdenssundhedsorganisationen vil de være den førende årsag til handicap i 2030. Den internationale indsats for at identificere biomarkører for MDE er blevet hæmmet af MDE's heterogene natur (unipolar, bipolar, sæsonbestemt, ikke-sæsonbestemt) og deres heterogene respons på behandling. Responsraten på antidepressive lægemidler er kun 40 til 50%, hvilket fører til anvendelse af lægemiddelkombinationer og udvikling af alternative behandlinger såsom lysbehandling (LT). En nylig metaanalyse viste, at LT som førstevalgsbehandling af MDE med og uden sæsonmønster (± SP) har sammenlignelig effektivitet med antidepressive lægemidler. LT har fordelen af også at være effektiv til at forbedre både søvn, årvågenhed og døgnrytmer, som kan være ændret ved depression, i modsætning til antidepressive lægemidler, der primært målretter humør. Yderligere forskning er nødvendig for at bestemme de mest effektive lysparametre at anvende afhængigt af depressionsegenskaber samt for at identificere signaturbiomarkører for respons.

Lys udøver kraftige biologiske effekter på humørregulering. En stigende mængde forskning understøtter effektiviteten af lysbehandling (LT) for MDE ± SP. Lysinformation overføres til hjernen gennem intrinsisk lysfølsomme retinalganglionceller (ipRGC'er), der udtrykker melanopsin-fotopigmentet. Imidlertid er de respektive bidrag fra de forskellige fotoreceptive systemer (stavceller, kegleceller, melanopsin) og de præcise hjernekredsløb, der formidler lysets indflydelse på depressive adfærdsmønstre, ikke velforstået. For nylig opsummerede vi de to distinkte retina-hjernebaner for lyseffekter på humør hos mennesker og dyr (hovedsageligt demonstreret i dyreforskning): i) en suprachiasmatisk kerne (SCN)-afhængig bane (også kendt som døgnrytmebanen) med humørvirkninger via synkronisering af døgnrytmer og andre direkte effekter, og ii) en SCN-uafhængig bane med humøreffekter gennem modulation af den homeostatiske proces for søvn, årvågenhed og følelsesregulering. Det er nu velkendt, at lys spiller en hovedrolle i humørregulering primært via melanopsin-indeholdende ipRGC'er og deres direkte projektioner til hjernestrukturer. Interessant nok afspejler amplituden af den forlængede pupillens sammentrækning efter eksponering for blåt lys følsomheden af melanopsin-banen, som er fundet reduceret i MDE med SP og MDE uden SP. Undersøgelse af retinal følsomhed ved hjælp af elektroretinografi (ERG) rapporterede vinterstavfotoreceptorers hyposensitivitet over for lys i MDE med SP. Meget få studier har vist en indvirkning af LT på netværk involveret i MDE: følelsesreguleringsnetværk (præfrontal-limbisk anatomi og tilslutning) og det glutamatergiske system i ACC. De fleste studier brugte LT i kombination med søvndeprivation og/eller SSRI'er. De involverede retina-hjernebaner er lidet kendte, sandsynligvis på grund af deres lille anatomiske størrelse, der kræver meget høj rumlig opløsning, men prækliniske modeller tyder stærkt på, at habenula og thalamus-kerner (SCN-uafhængig bane) er afgørende for lysbehandlingens antidepressive effekter. Interessant nok fandt et nyligt studie med 7T højopløselig MRI hos umedicerede MDE-patienter en øget habenula-volumen associeret med sygdomsalvorlighed, og foreløbige resultater indikerer, at den funktionelle tilslutning af thalamus-subkernerne er associeret med humørvariation i MDE. Desuden er immunforstyrrelse tydelig ved MDD, og lys kan påvirke humør gennem dets effekter på immunsystemet, som reguleres af døgnuret. Antallet af immunceller, der cirkulerer i blodet, oscillerer i løbet af dagen med et peak i hvilfasen, og rekruttering til specifikke væv forekommer foretrukket i den aktive fase. Denne migration er så vigtig, at injektion af proinflammatoriske stoffer i mus under hvilefasen resulterer i 70% dødelighed, sammenlignet med 30% under den aktive fase, hvor immunceller er utilgængelige og hovedsageligt findes i væv. Dette cirkadiske migrationsmønster påvirker også vaccineresponsen, med en bedre respons under hvilefasen, når lymfocytter cirkulerer.

Faktisk er der en tovejsrelation, hvor inflammatoriske mediatorer regulerer søvn ved at virke direkte i specifikke hjernesystemer, og omvendt fører søvndeprivation til ændringer i cirkulerende immunceller.

Det er nu anerkendt, at inflammation spiller en rolle i depressionens patofysiologi, og at flere migrationsmarkører er påvirkede. I betragtning af denne potentielle ændring i immuncellemigration og det faktum, at analyser udføres i løbet af dagen, formår nuværende studier derfor ikke at fange kompleksiteten af immunforstyrrelser forbundet med MDD.

Ud over immunrelaterede mekanismer kan andre biologiske faktorer også spille en rolle i det komplekse forhold mellem humør og forstyrrelser af søvn og døgnrytmer. En sådan faktor er Toxoplasma gondii (Tg) infektion, en almindelig parasitisk tilstand, der rammer omkring 40% af den generelle befolkning i Frankrig. Stigende epidemiologiske beviser tyder på en potentiel forbindelse mellem Tg-infektion og forskellige neuropsykiatriske lidelser, herunder skizofreni, humørlidelser og andre adfærdsmæssige og neurologiske tilstande. Især er Tg-infektion identificeret som en potentiel risikofaktor for udvikling af Major Depressiv Lidelse (MDD) samt for søvnløshed hos mænd over 50 år. Heterogeniteten i studiedesign og rapporterede resultater begrænser dog generaliserbarheden og konsistensen af nuværende fund.

For nylig demonstrerede professor Wallons team, at Tg-infekterede mus udviser ændrede søvn-vågne-cykler. Mere specifikt havde Tg-infekterede mus reduceret total søvntid og øget dagsaktivitet sammenlignet med ikke-infekterede mus. Disse fund tyder på, at Tg-infektion kan påvirke søvnarkitektur og værtsadfærd, potentielt understøttende parasitens spredning ved at øge værtsdyrets eksponering for rovdyr.

På trods af dens høje prævalens og mistænkte relevans for psykiatrisk og neurologisk sundhed forbliver forholdet mellem Tg-infektion, humørregulering og søvn dårligt forstået. Derfor er det vigtigt at vurdere prævalensen af både nylige og tidligere Tg-infektioner hos MDD-patienter for bedre at karakterisere denne population og udforske mulige sammenhænge med søvn, biologiske rytmer og humørforstyrrelser.

MDE med vinter SP (defineret af DSM-5 TR kriterier eller med den SPAQ, vi har valideret på fransk) kan forekomme årligt om efteråret og vinteren på grund af reduktionen af naturligt dagslys og rammer cirka 1 til 10% af den generelle befolkning afhængigt af breddegrad (5% i Frankrig). MDE med vinter SP, også kaldet sæsonaffektiv lidelse og inkluderende både unipolare og bipolare lidelser, er forbundet med specifikke abnormiteter i humør-fotisk regulering, i både SCN-afhængige og SCN-uafhængige baner. For eksempel er serotinin-genoptagelsestransportøren (5-HTT), betragtet som en vigtig central biomarkør i SP-patofysiologi, blevet fundet signifikant reduceret i den anteriore cingulate (ACC) og den præfrontale cortex (PFC) efter 2 ugers LT, i forbindelse med reduceret symptomatologi. Derudover rapporterede nylige studier i SP flere objektive søvnabnormiteter ved hjælp af polysomnografi (PSG), men disse studier sammenlignede ikke MDE ± SP. Desuden er hyppige søvnsammenfald, såsom søvnapnø, blevet rapporteret med skadelig indvirkning på respons på MDE-behandling. PSG gav adgang til søvnens makro- og mikroarkitektur og søvnhomeostase via langsombølgetæthedsanalyse, men også til interhemisfærisk forbindelse (rapporteret ændret i MDE), til ultradian søvnregulering og til samspillet mellem søvn og sympathovagal balance. Vores nylige metaanalyse rapporterede, at patienter med SP viste øget REM-søvn og reduceret REM-latens under akut fase og også under remitterede faser uden ændring af langsom bølgesøvn. Vores arbejde bekræftede snarere de kronobiologiske hypoteser om SP med en faseforskydning af døgnrytmer som et trækmarkør. Endelig observerede nogle studier specifikke biologiske urændringer som en længere varighed af melatoninuskillelse om vinteren end om sommeren for patienter med SP. Disse ændringer i melatoninuskillelsemønsteret kan desynkronisere endogene rytmer og ændre søvnarkitektur hos disse patienter.

Indtil nu har ingen studier direkte evalueret både subjektive og objektive biomarkører for søvn, vågen, biologiske rytmer og lyssignalbaner og aktivering hos patienter med unipolar og bipolar MDE ± SP. I denne globale sammenhæng sigter dette aktuelle projekt på at identificere et signatur for en god respons på LT for at implementere personlig medicin i psykiatrien og øge sandsynligheden for antidepressiv succes ved hjælp af en innovativ multimodal tilgang, der muliggør identificering af nye kompositesignaturer og nye kombinationer af biomarkører. Hovedformålet med forskningen vil være at identificere responssignaturen på LT ved at undersøge korrelationen mellem målingerne af biologiske og kliniske parametre før LT og deres udvikling ved afslutningen af proceduren og den terapeutiske respons. Dette er et prospektivt multicenters klinisk eksploratorisk en-arm en-intervention.

Berettigede MDD-patienter, der præsenterer på skadestuen, eller til en psykiatrisk konsultation, eller indlagt for en depressiv episode med eller uden SP (balanceret eksponering 1:1), vil blive rekrutteret. SP vil blive defineret i henhold til DSM-5 TR kriterier og yderligere undersøgt med sæsonmønstervurderingsspørgeskemaet (SPAQ), der undersøger underdimensioner såsom humør, søvn, sociale kontakter, madindtag og vægt, og valideret på fransk hos patienter med MDD. Patienter vil blive evalueret klinisk af en psykiater, og alle inklusions- og eksklusionskriterier vil blive kontrolleret.

Patienter vil blive inkluderet ved V1 og vil blive behandlet i 4 uger med LT. Vi valgte 4 ugers behandling som en acceptabel og anbefalet forsinkelse for at ændre antidepressiv strategi i tilfælde af ingen respons. Studieprimærendepunktet vil være den terapeutiske respons på LT målt ved forskellen i MADRS-score mellem Besøg 1 og Besøg 4 (slutningen af den terapeutiske protokol).