Risposta alla Terapia della Luce in Episodio Depressivo Maggiore (EDM) Unipolare e Bipolare (SoLuRep)

Gli episodi depressivi maggiori (MDE) sono condizioni gravi e comuni che colpiscono fino al 20% della popolazione generale. Gli MDE causano una diminuzione del funzionamento psicosociale, della qualità della vita e sono associati a un alto tasso di suicidi. Secondo l'Organizzazione Mondiale della Sanità, saranno la principale causa di disabilità entro il 2030. Lo sforzo internazionale compiuto per identificare biomarcatori degli MDE è stato ostacolato dalla natura eterogenea degli MDE (unipolari, bipolari, stagionali, non stagionali) e dalla loro risposta eterogenea al trattamento. Il tasso di risposta ai farmaci antidepressivi è solo del 40-50%, portando all'uso di combinazioni di farmaci e allo sviluppo di terapie alternative come la terapia della luce (LT). Una recente meta-analisi ha dimostrato che la LT, come trattamento di prima linea degli MDE con e senza pattern stagionale (± SP), ha un'efficacia comparabile agli antidepressivi. La LT ha il vantaggio di essere efficace anche nel migliorare sia il sonno, la vigilanza e i ritmi circadiani, che possono essere alterati nella depressione, a differenza dei farmaci antidepressivi che prendono di mira principalmente l'umore. Sono necessarie ulteriori ricerche per determinare i parametri di illuminazione più efficienti da utilizzare in base alle caratteristiche della depressione, nonché per identificare biomarcatori distintivi della risposta.

La luce esercita potenti effetti biologici sulla regolazione dell'umore. Un numero crescente di ricerche supporta l'efficacia della terapia della luce (LT) per MDE ± SP. Le informazioni luminose sono trasmesse al cervello attraverso cellule gangliari retiniche intrinsecamente fotosensibili (ipRGC) che esprimono il fotopigmento melanopsina. Tuttavia, il rispettivo contributo dei diversi sistemi fotorecettivi (bastoncelli, coni, melanopsina) e i precisi circuiti cerebrali che mediano l'impatto della luce sui comportamenti depressivi non sono ben compresi. Recentemente, abbiamo riassunto i due distinti percorsi retina-cervello degli effetti della luce sull'umore negli umani e negli animali (principalmente dimostrati nella ricerca animale): i) un percorso dipendente dal nucleo soprachiasmatico (SCN) (noto anche come percorso circadiano) con azioni sull'umore tramite la sincronizzazione dei ritmi circadiani e altri effetti diretti, e ii) un percorso indipendente dall'SCN con effetti sull'umore attraverso la modulazione del processo omeostatico del sonno, della vigilanza e della regolazione emotiva. È ormai noto che la luce svolge un ruolo principale nella regolazione dell'umore principalmente tramite le ipRGC contenenti melanopsina e le loro proiezioni dirette sulle strutture cerebrali. Interessante, l'ampiezza della costrizione pupillare prolungata dopo l'esposizione alla luce blu riflette la sensibilità del percorso della melanopsina, riscontrata ridotta negli MDE con SP e negli MDE senza SP. L'esame della sensibilità retinica mediante elettroretinografia (ERG) ha riportato iposensibilità dei fotorecettori a bastoncello invernali alla luce negli MDE con SP. Molto pochi studi hanno mostrato un impatto della LT sulle reti coinvolte negli MDE: reti di regolazione emotiva (anatomia e connettività prefrontale-limbica) e il sistema glutamatergico nell'ACC. La maggior parte degli studi ha utilizzato la LT in combinazione con la deprivazione del sonno e/o SSRI. I percorsi retina-cervello coinvolti sono poco conosciuti, probabilmente a causa delle loro piccole dimensioni anatomiche, che richiedono una risoluzione spaziale molto alta, ma i modelli preclinici suggeriscono fortemente che l'habenula e i nuclei talamici (percorso indipendente dall'SCN) siano cruciali per gli effetti antidepressivi della terapia della luce. Interessante, grazie alla risonanza magnetica ad alta risoluzione 7T, un recente studio su pazienti con MDE non medicati ha rilevato un volume aumentato dell'habenula associato alla gravità della malattia, e risultati preliminari indicano che la connettività funzionale dei sottonuclei talamici è associata alla variazione dell'umore negli MDE. Inoltre, la disfunzione immunitaria è evidente nel MDD, e la luce può influenzare l'umore attraverso i suoi effetti sul sistema immunitario, che è regolato dall'orologio circadiano. Il numero di cellule immunitarie che circolano nel sangue oscilla durante il giorno, con un picco durante la fase di riposo, e il reclutamento in tessuti specifici che avviene preferenzialmente durante la fase attiva. Questa migrazione è così importante che l'iniezione di agenti pro-infiammatori nei topi durante la fase di riposo risulta in una mortalità del 70%, rispetto al 30% durante la fase attiva, quando le cellule immunitarie non sono disponibili e si trovano principalmente nei tessuti. Questo pattern di migrazione circadiano influenza anche la risposta al vaccino, con una risposta migliore durante la fase di riposo quando i linfociti stanno circolando.

Infatti, esiste una relazione bidirezionale in cui i mediatori infiammatori regolano il sonno agendo direttamente in specifici sistemi cerebrali e, viceversa, la deprivazione del sonno porta ad alterazioni nelle cellule immunitarie circolanti.

È ormai riconosciuto che l'infiammazione svolge un ruolo nella fisiopatologia della depressione e che diversi marcatori di migrazione sono influenzati. Data questa potenziale alterazione nella migrazione delle cellule immunitarie e il fatto che le analisi sono eseguite durante il giorno, gli studi attuali quindi non riescono a catturare la complessità dei disturbi immunitari associati al MDD.

Oltre ai meccanismi legati all'immunità, altri fattori biologici possono anche svolgere un ruolo nella complessa relazione tra umore e disturbi del sonno e dei ritmi circadiani. Uno di questi fattori è l'infezione da Toxoplasma gondii (Tg), una condizione parassitaria comune che colpisce circa il 40% della popolazione generale in Francia. Le crescenti prove epidemiologiche suggeriscono un potenziale legame tra l'infezione da Tg e vari disturbi neuropsichiatrici, inclusi la schizofrenia, i disturbi dell'umore e altre condizioni comportamentali e neurologiche. In particolare, l'infezione da Tg è stata identificata come un potenziale fattore di rischio per lo sviluppo del Disturbo Depressivo Maggiore (MDD) così come per l'insonnia negli uomini sopra i 50 anni. Tuttavia, l'eterogeneità nei disegni degli studi e nei risultati riportati limita la generalizzabilità e la coerenza dei risultati attuali.

Più recentemente, il team del Professor Wallon ha dimostrato che i topi infettati da Tg mostrano cicli sonno-veglia alterati. Più specificamente, i topi infettati da Tg avevano un tempo totale di sonno ridotto e un'attività diurna aumentata rispetto ai topi non infetti. Questi risultati suggeriscono che l'infezione da Tg può influenzare l'architettura del sonno e il comportamento dell'ospite, potenzialmente facilitando la disseminazione del parassita aumentando l'esposizione dell'ospite ai predatori.

Nonostante la sua alta prevalenza e la sospetta rilevanza per la salute psichiatrica e neurologica, la relazione tra infezione da Tg, regolazione dell'umore e sonno rimane poco compresa. Pertanto, è importante valutare la prevalenza sia delle infezioni recenti che passate da Tg nei pazienti con MDD per caratterizzare meglio questa popolazione ed esplorare possibili associazioni con sonno, ritmi biologici e disturbi dell'umore.

Gli MDE con SP invernale (definiti dai criteri DSM-5 TR o con il SPAQ che abbiamo validato in francese) possono verificarsi annualmente in autunno e inverno a causa della riduzione della luce naturale del giorno, e colpiscono circa l'1-10% della popolazione generale a seconda della latitudine (5% in Francia). Gli MDE con SP invernale, anche chiamati disturbo affettivo stagionale e includendo sia disturbi unipolari che bipolari, sono associati a specifiche anomalie della regolazione umore-fotica, sia nei percorsi dipendenti dall'SCN che indipendenti dall'SCN. Ad esempio, il trasportatore di ricaptazione della serotonina (5-HTT), considerato un importante biomarcatore centrale nella fisiopatologia dello SP, è stato trovato significativamente ridotto nella corteccia cingolata anteriore (ACC) e nella corteccia prefrontale (PFC) dopo 2 settimane di LT, in associazione con una diminuzione della sintomatologia. Inoltre, studi recenti nello SP hanno riportato diverse anomalie oggettive del sonno utilizzando la polisonnografia (PSG), ma questi studi non hanno confrontato MDE ± SP. In aggiunta, sono state riportate frequenti comorbidità del sonno, come l'apnea del sonno, con impatto deleterio sulla risposta al trattamento degli MDE. La PSG ha dato accesso alla macro- e micro-architettura del sonno e all'omeostasi del sonno tramite l'analisi della densità delle onde lente, ma anche alla connessione interemisferica (riportata alterata negli MDE), alla regolazione ultradiana del sonno e all'interazione tra sonno ed equilibrio simpatovagale. La nostra recente meta-analisi ha riportato che i pazienti con SP mostravano un aumento del sonno REM e una diminuzione della latenza REM durante la fase acuta e anche durante le fasi di remissione, senza alterazione del sonno a onde lente. Il nostro lavoro ha piuttosto confermato le ipotesi cronobiologiche dello SP con un anticipo di fase dei ritmi circadiani come marker di tratto. Infine, alcuni studi hanno osservato specifiche alterazioni dell'orologio biologico come una durata più lunga della secrezione di melatonina durante l'inverno rispetto all'estate per i pazienti con SP. Questi cambiamenti del pattern di secrezione della melatonina possono desincronizzare i ritmi endogeni e alterare l'architettura del sonno in questi pazienti.

Ad oggi, nessuno studio ha valutato direttamente sia biomarcatori soggettivi che oggettivi di sonno, veglia, ritmi biologici, e percorsi e attivazione della segnalazione luminosa in pazienti con MDE unipolari e bipolari ± SP. In questo contesto globale, questo progetto tempestivo mira a identificare una firma di una buona risposta alla LT per implementare la medicina personalizzata in psichiatria e aumentare la probabilità di successo antidepressivo, utilizzando un approccio multimodale innovativo che consente l'identificazione di nuove firme composite e nuove combinazioni di biomarcatori. L'obiettivo principale della ricerca sarà identificare la firma di risposta alla LT esaminando la correlazione tra le misure dei parametri biologici e clinici prima della LT e la loro evoluzione alla fine della procedura, e la risposta terapeutica. Questo è uno studio clinico esplorativo prospettico multicentrico a un braccio e un intervento.

Saranno reclutati pazienti con MDD idonei che si presentano al pronto soccorso, o a una consultazione psichiatrica, o ospedalizzati per un episodio depressivo con o senza SP (esposizione bilanciata 1:1). Lo SP sarà definito secondo i criteri DSM-5 TR e ulteriormente indagato con il questionario di valutazione del pattern stagionale (SPAQ) che esamina sottodimensioni come umore, sonno, contatti sociali, assunzione di cibo e peso, e validato in francese in pazienti con MDD. I pazienti saranno valutati clinicamente da uno psichiatra e tutti i criteri di inclusione ed esclusione saranno controllati.

I pazienti saranno inclusi a V1 e saranno trattati per 4 settimane con LT. Abbiamo scelto 4 settimane di trattamento come un ritardo accettabile e raccomandato per cambiare la strategia antidepressiva in caso di mancata risposta. L'endpoint primario dello studio sarà la risposta terapeutica alla LT misurata dalla differenza del punteggio MADRS tra la Visita 1 e la Visita 4 (fine del protocollo terapeutico).