단극성 및 양극성 주요 우울증 에피소드(MDE)에서 광선 요법에 대한 특이적 반응 (SoLuRep)

주요 우울 삽화(MDE)는 일반 인구의 최대 20%에 영향을 미치는 심각하고 흔한 상태입니다. MDE는 심리사회적 기능과 삶의 질을 저하시키며, 높은 자살률과 관련이 있습니다. 세계보건기구에 따르면, MDE는 2030년까지 장애의 주요 원인이 될 것입니다. MDE의 생체표지자를 확인하기 위한 국제적 노력은 MDE의 이질적 성격(단극성, 양극성, 계절성, 비계절성)과 치료에 대한 이질적 반응으로 인해 방해를 받았습니다. 항우울제에 대한 반응률은 40~50%에 불과하여 약물 병용 및 광선 요법(LT)과 같은 대체 치료법의 개발로 이어지고 있습니다. 최근 메타분석에 따르면, 계절성 패턴(±SP) 유무에 관계없이 MDE의 일차 치료로서 LT는 항우울제와 비슷한 효능을 보입니다. LT는 주로 기분을 대상으로 하는 항우울제와 달리 우울증에서 변화할 수 있는 수면, 각성 및 일주기 리듬 모두를 개선하는 데 효과적이라는 장점이 있습니다. 우울증 특성에 따라 사용할 가장 효율적인 조명 매개변수를 결정하고 반응의 특징적인 생체표지자를 확인하기 위한 추가 연구가 필요합니다.

빛은 기분 조절에 강력한 생물학적 영향을 미칩니다. 점점 더 많은 연구가 MDE ± SP에 대한 광선 요법(LT)의 효능을 뒷받침합니다. 빛 정보는 멜라놉신 광색소를 발현하는 본질적으로 감광성 망막 신경절 세포(ipRGC)를 통해 뇌로 전달됩니다. 그러나 서로 다른 광수용 시스템(간상체, 원추체, 멜라놉신)의 각각의 기여와 빛이 우울 행동에 미치는 영향을 매개하는 정확한 뇌 회로는 잘 알려져 있지 않습니다. 최근 우리는 인간과 동물(주로 동물 연구에서 입증됨)에서 기분에 대한 빛 효과의 두 가지 뚜렷한 망막-뇌 경로를 요약했습니다: i) 일주기 리듬의 동기화 및 기타 직접적 효과를 통한 기분 작용을 하는 시교차 상핵(SCN) 의존 경로(일주기 경로라고도 함), 및 ii) 수면, 각성 및 정서 조절의 항상성 과정 조절을 통한 기분 효과를 가지는 SCN 독립 경로. 이제 빛이 주로 멜라놉신을 포함하는 ipRGC와 뇌 구조에 대한 직접 투사를 통해 기분 조절에서 주요 역할을 한다는 것이 잘 알려져 있습니다. 흥미롭게도, 청색광 노출 후 지속된 동공 수축의 진폭은 멜라놉신 경로의 민감도를 반영하는데, 이는 SP가 있는 MDE와 SP가 없는 MDE에서 감소된 것으로 나타났습니다. 망막전도도(ERG)를 사용한 망막 민감도 검사는 SP가 있는 MDE에서 겨울철 간상체 광수용체의 빛에 대한 저민감성을 보고했습니다. 매우 적은 연구가 LT가 MDE와 관련된 네트워크에 미치는 영향을 보여주었습니다: 정서 조절 네트워크(전전두엽-변연계 해부학 및 연결성) 및 ACC의 글루타메이트 시스템. 대부분의 연구는 LT를 수면 박탈 및/또는 SSRI와 병용했습니다. 관련된 망막-뇌 경로는 해부학적 크기가 작아 매우 높은 공간 해상도가 필요하기 때문에 거의 알려져 있지 않지만, 전임상 모델은 항마디핵과 시상핵(SCN 독립 경로)이 광선 요법의 항우울 효과에 중요하다고 강력히 시사합니다. 흥미롭게도, 7T 고해상도 MRI 덕분에, 최근 연구에서 약물을 복용하지 않은 MDE 환자에서 질병 중증도와 관련된 항마디핵 부피 증가를 발견했으며, 예비 결과는 시상 하핵의 기능적 연결성이 MDE의 기분 변화와 관련이 있음을 나타냅니다. 또한, MDD에서 면역 장애는 분명하며, 빛은 일주기 시계에 의해 조절되는 면역 시스템에 대한 효과를 통해 기분에 영향을 미칠 수 있습니다. 혈액에서 순환하는 면역 세포의 수는 하루 종일 변동하며, 휴식 단계 동안 최고점에 도달하고, 특정 조직으로의 이동은 활동 단계 동안 우선적으로 발생합니다. 이 이동은 매우 중요하여 휴식 단계 동안 쥐에게 염증 유발 물질을 주입하면 70%의 사망률을 보이는 반면, 활동 단계 동안에는 30%의 사망률을 보입니다. 이는 면역 세포가 이용 불가능하고 주로 조직에 있기 때문입니다. 이 일주기 이동 패턴은 또한 백신 반응에 영향을 미치며, 림프구가 순환하는 휴식 단계 동안 더 나은 반응을 보입니다.

사실, 염증 매개체가 특정 뇌 시스템에서 직접 작용하여 수면을 조절하고 반대로, 수면 박탈은 순환 면역 세포의 변화를 초래하는 양방향 관계가 있습니다.

이제 염증이 우울증의 병태생리학에 역할을 하며 여러 이동 표지자가 영향을 받는다는 것이 인정되고 있습니다. 면역 세포 이동의 이러한 잠재적 변화와 분석이 낮 동안 수행된다는 사실을 고려할 때, 현재 연구는 따라서 MDD와 관련된 면역 장애의 복잡성을 포착하지 못하고 있습니다.

면역 관련 메커니즘을 넘어서, 다른 생물학적 요인들도 기분과 수면 및 일주기 리듬 장애 사이의 복잡한 관계에서 역할을 할 수 있습니다. 그러한 요인 중 하나는 프랑스 일반 인구의 약 40%에 영향을 미치는 흔한 기생충 감염인 톡소플라즈마 곤디(Tg) 감염입니다. 점점 더 많은 역학적 증거는 Tg 감염과 정신분열병, 기분 장애 및 기타 행동 및 신경학적 상태를 포함한 다양한 신경정신 장애 사이의 잠재적 연관성을 시사합니다. 특히, Tg 감염은 주요 우울 장애(MDD) 발병 및 50세 이상 남성의 불면증에 대한 잠재적 위험 요인으로 확인되었습니다. 그러나 연구 설계와 보고된 결과의 이질성은 현재 발견의 일반화 가능성과 일관성을 제한합니다.

보다 최근에, Wallon 교수 팀은 Tg 감염 쥐가 변화된 수면-각성 주기를 보인다는 것을 입증했습니다. 보다 구체적으로, Tg 감염 쥐는 감염되지 않은 쥐에 비해 총 수면 시간이 감소하고 주간 활동이 증가했습니다. 이러한 발견은 Tg 감염이 숙주의 포식자에 대한 노출을 증가시켜 기생충 확산을 촉진할 수 있는 잠재력으로 수면 구조와 숙주 행동에 영향을 미칠 수 있음을 시사합니다.

높은 유병률과 정신 건강 및 신경 건강에 대한 의심되는 관련성에도 불구하고, Tg 감염, 기분 조절 및 수면 사이의 관계는 여전히 잘 이해되지 않고 있습니다. 따라서, 이 인구를 더 잘 특성화하고 수면, 생물학적 리듬 및 기분 장애와의 가능한 연관성을 탐색하기 위해 MDD 환자에서 최근 및 과거 Tg 감염의 유병률을 평가하는 것이 중요합니다.

겨울 SP가 있는 MDE(DSM-5 TR 기준 또는 우리가 프랑스어로 검증한 SPAQ로 정의됨)는 자연 일광 감소로 인해 가을과 겨울에 매년 발생할 수 있으며, 위도에 따라 일반 인구의 약 1~10%(프랑스에서는 5%)에 영향을 미칩니다. 계절성 정동 장애라고도 하며 단극성 및 양극성 장애를 모두 포함하는 겨울 SP가 있는 MDE는 SCN 의존 및 SCN 독립 경로 모두에서 기분-광 조절의 특정 이상과 관련이 있습니다. 예를 들어, SP 병태생리학에서 중요한 중추 생체표지자로 간주되는 세로토닌 재흡수 운반체(5-HTT)는 LT 2주 후 증상 감소와 관련하여 전대상피질(ACC)과 전전두엽 피질(PFC)에서 유의하게 감소한 것으로 발견되었습니다. 또한, SP에 대한 최근 연구는 수면다원검사(PSG)를 사용하여 여러 객관적 수면 이상을 보고했지만, 이러한 연구는 MDE ± SP를 비교하지 않았습니다. 또한, 수면 무호흡증과 같은 빈번한 수면 동반 질환이 보고되었으며, 이는 MDE 치료 반응에 해로운 영향을 미칩니다. PSG는 서파 밀도 분석을 통한 수면의 거시 및 미시 구조와 수면 항상성에 대한 접근을 제공했을 뿐만 아니라, 반구 간 연결(MDE에서 변화된 것으로 보고됨), 초일주기 수면 조절 및 수면과 교감-부교감 균형 사이의 상호작용에 대한 접근을 제공했습니다. 우리의 최근 메타분석에 따르면, SP 환자는 급성기 및 관해기 동안 서파 수면의 변화 없이 REM 수면 증가 및 REM 잠복기 감소를 보였습니다. 우리의 작업은 오히려 특질 표지자로서 일주기 리듬의 위상 앞당김과 함께 SP의 시간생물학적 가설을 확인했습니다. 마지막으로, 일부 연구는 SP 환자에서 겨울에 여름보다 멜라토닌 분비 기간이 더 길다는 것과 같은 특정 생물학적 시계 변화를 관찰했습니다. 멜라토닌 분비 패턴의 이러한 변화는 내인성 리듬을 비동기화하고 이러한 환자의 수면 구조를 변화시킬 수 있습니다.

현재까지, 단극성 및 양극성 MDE ± SP 환자에서 수면, 각성, 생물학적 리듬, 빛 신호 전달 경로 및 활성화의 주관적 및 객관적 생체표지자를 모두 직접 평가한 연구는 없습니다. 이러한 전반적 맥락에서, 이 시의적절한 프로젝트는 새로운 복합 서명과 생체표지자의 새로운 조합을 확인할 수 있는 혁신적인 다중 모드 접근법을 사용하여 정신의학에 맞춤형 의학을 구현하고 항우울제 성공 확률을 높이기 위해 LT에 대한 좋은 반응의 서명을 확인하는 것을 목표로 합니다. 연구의 주요 목표는 LT 전 생물학적 및 임상적 매개변수 측정과 절차 종료 시의 변화, 그리고 치료 반응 사이의 상관관계를 조사하여 LT에 대한 반응 서명을 확인하는 것입니다. 이것은 전향적 다기관 임상 탐색적 단일 군 단일 중재 연구입니다.

응급실, 정신과 상담 또는 SP 유무에 관계없이 우울 삽화로 입원한 적격 MDD 환자(균형 노출 1:1)를 모집합니다. SP는 DSM-5 TR 기준에 따라 정의되고, 기분, 수면, 사회적 접촉, 음식 섭취 및 체중과 같은 하위 차원을 조사하고 MDD 환자에서 프랑스어로 검증된 계절성 패턴 평가 설문지(SPAQ)로 추가 조사됩니다. 환자는 정신과 의사에 의해 임상적으로 평가되며 모든 포함 및 제외 기준이 확인됩니다.

환자는 V1에서 포함되어 4주 동안 LT로 치료됩니다. 우리는 반응이 없을 경우 항우울제 전략을 변경하기 위한 허용 가능하고 권장되는 지연으로 4주 치료를 선택했습니다. 연구의 주요 종점은 방문 1과 방문 4(치료 프로토콜 종료) 사이의 MADRS 점수 차이로 측정된 LT에 대한 치료 반응이 될 것입니다.