Signature Response to Light Therapy in Unipolar and Bipolar Major Depressive Episode (MDE) (SoLuRep)

Major Depressive Episodes (MDE) zijn ernstige en veelvoorkomende aandoeningen die tot 20% van de algemene bevolking treffen. MDE veroorzaakt een afname van het psychosociale functioneren, de kwaliteit van leven en wordt geassocieerd met een hoog aantal zelfmoorden. Volgens de Wereldgezondheidsorganisatie zullen ze tegen 2030 de belangrijkste oorzaak van invaliditeit zijn. De internationale inspanning om biomarkers van MDE te identificeren is belemmerd door de heterogene aard van MDE (unipolair, bipolair, seizoensgebonden, niet-seizoensgebonden) en hun heterogene respons op behandeling. De responsgraad op antidepressiva is slechts 40 tot 50%, wat leidt tot het gebruik van medicijncombinaties en de ontwikkeling van alternatieve therapieën zoals lichttherapie (LT). Een recente meta-analyse toonde aan dat LT, als eerstelijnsbehandeling van MDE met en zonder seizoenspatroon (± SP), een vergelijkbare effectiviteit heeft als antidepressiva. LT heeft het voordeel dat het ook effectief is in het verbeteren van zowel slaap, alertheid als circadiane ritmes, die bij depressie verstoord kunnen zijn, in tegenstelling tot antidepressiva die voornamelijk de stemming beïnvloeden. Verder onderzoek is nodig om de meest efficiënte lichtparameters te bepalen, afhankelijk van de kenmerken van depressie, en om kenmerkende biomarkers van respons te identificeren.

Licht oefent krachtige biologische effecten uit op de regulatie van stemming. Een groeiende hoeveelheid onderzoek ondersteunt de effectiviteit van lichttherapie (LT) voor MDE ± SP. Lichtinformatie wordt via intrinsiek fotosensitieve retinale ganglioncellen (ipRGC's) die het melanopsine-fotopigment tot expressie brengen, naar de hersenen overgebracht. Echter, de respectieve bijdrage van de verschillende fotoreceptieve systemen (staafjes, kegeltjes, melanopsine) en de precieze hersencircuits die de impact van licht op depressief gedrag mediëren, zijn niet goed begrepen. Onlangs hebben we de twee verschillende retina-hersenbanen van lichteffecten op stemming bij mensen en dieren (voornamelijk aangetoond in dieronderzoek) samengevat: i) een suprachiasmatische nucleus (SCN)-afhankelijke route (ook wel de circadiane route genoemd) met stemmingsacties via synchronisatie van circadiane ritmes en andere directe effecten, en ii) een SCN-onafhankelijke route met stemmingseffecten via modulatie van het homeostatische proces van slaap, alertheid en emotieregulatie. Het is nu algemeen bekend dat licht een hoofdrol speelt in de regulatie van stemming, voornamelijk via melanopsine-bevattende ipRGC's en hun directe projecties op hersenstructuren. Interessant is dat de amplitude van de langdurige pupilvernauwing na blootstelling aan blauw licht de gevoeligheid van de melanopsine-route weerspiegelt, waarvan is vastgesteld dat deze verminderd is in MDE met SP en MDE zonder SP. Het onderzoek van retinale gevoeligheid met elektroretinografie (ERG) rapporteerde winter-staafjes fotoreceptor-hyposensitiviteit voor licht in MDE met SP. Zeer weinig studies hebben een impact van LT op netwerken betrokken bij MDE aangetoond: emotieregulatienetwerken (prefrontale-limbische anatomie en connectiviteit) en het glutamaterge systeem in de ACC. De meeste studies gebruikten LT in combinatie met slaapdeprivatie en/of SSRI's. De betrokken retina-hersenbanen zijn weinig bekend, waarschijnlijk vanwege hun kleine anatomische omvang, wat zeer hoge ruimtelijke resolutie vereist, maar preklinische modellen suggereren sterk dat habenula en thalamuskernen (SCN-onafhankelijke route) cruciaal zijn voor de antidepressieve effecten van lichttherapie. Interessant genoeg vond een recente studie in onbehandelde MDE-patiënten, dankzij 7T hoge-resolutie MRI, een verhoogd habenula-volume geassocieerd met ziektegerelateerde ernst, en voorlopige resultaten geven aan dat functionele connectiviteit van de thalamische subnuclei geassocieerd is met stemmingsvariatie in MDE. Bovendien is immuunverstoring duidelijk aanwezig in MDD, en licht kan stemming beïnvloeden via zijn effecten op het immuunsysteem, dat wordt gereguleerd door de circadiane klok. Het aantal immuuncellen dat in het bloed circuleert oscilleert gedurende de dag, met een piek tijdens de rustfase, en rekrutering naar specifieke weefsels vindt bij voorkeur plaats tijdens de actieve fase. Deze migratie is zo belangrijk dat het injecteren van pro-inflammatoire middelen in muizen tijdens de rustfase resulteert in 70% sterfte, vergeleken met 30% tijdens de actieve fase, wanneer immuuncellen niet beschikbaar zijn en voornamelijk in weefsels worden aangetroffen. Dit circadiane migratiepatroon beïnvloedt ook de vaccinrespons, met een betere respons tijdens de rustfase wanneer lymfocyten circuleren.

In feite is er een bidirectionele relatie waarbij inflammatoire mediatoren slaap reguleren door direct in specifieke hersensystemen in te werken en omgekeerd leidt slaapdeprivatie tot veranderingen in circulerende immuuncellen.

Het wordt nu erkend dat ontsteking een rol speelt in de pathofysiologie van depressie en dat verschillende migratiemarkers worden beïnvloed. Gezien deze potentiële verandering in immuuncelmigratie en het feit dat analyses overdag worden uitgevoerd, slagen huidige studies er daarom niet in de complexiteit van immuunverstoringen geassocieerd met MDD vast te leggen.

Naast immuungerelateerde mechanismen kunnen ook andere biologische factoren een rol spelen in de complexe relatie tussen stemming en verstoringen van slaap en circadiane ritmes. Een dergelijke factor is Toxoplasma gondii (Tg) infectie, een veelvoorkomende parasitaire aandoening die ongeveer 40% van de algemene bevolking in Frankrijk treft. Groeiend epidemiologisch bewijs suggereert een potentieel verband tussen Tg-infectie en verschillende neuropsychiatrische aandoeningen, waaronder schizofrenie, stemmingsstoornissen en andere gedrags- en neurologische aandoeningen. Met name is Tg-infectie geïdentificeerd als een potentiële risicofactor voor de ontwikkeling van Major Depressive Disorder (MDD) evenals voor slapeloosheid bij mannen boven de 50 jaar. Echter, de heterogeniteit in onderzoeksopzetten en gerapporteerde uitkomsten beperkt de generaliseerbaarheid en consistentie van huidige bevindingen.

Recentelijk toonde het team van professor Wallon aan dat Tg-geïnfecteerde muizen veranderde slaap-waakcycli vertonen. Meer specifiek hadden Tg-geïnfecteerde muizen een verminderde totale slaaptijd en verhoogde dagactiviteit in vergelijking met niet-geïnfecteerde muizen. Deze bevindingen suggereren dat Tg-infectie slaaparchitectuur en gastheergedrag kan beïnvloeden, mogelijk de verspreiding van de parasiet faciliterend door de blootstelling van de gastheer aan roofdieren te vergroten.

Ondanks de hoge prevalentie en vermoedelijke relevantie voor psychiatrische en neurologische gezondheid, blijft de relatie tussen Tg-infectie, stemmingsregulatie en slaap slecht begrepen. Daarom is het belangrijk om de prevalentie van zowel recente als eerdere Tg-infecties bij MDD-patiënten te beoordelen om deze populatie beter te karakteriseren en mogelijke associaties met slaap, biologische ritmes en stemmingsstoornissen te verkennen.

MDE met winter SP (gedefinieerd door DSM-5 TR criteria of met de SPAQ die we in het Frans hebben gevalideerd) kan jaarlijks in de herfst en winter voorkomen vanwege de vermindering van natuurlijk daglicht, en treft ongeveer 1 tot 10% van de algemene bevolking afhankelijk van de breedtegraad (5% in Frankrijk). MDE met winter SP, ook wel seizoensgebonden affectieve stoornis genoemd en inclusief zowel unipolaire als bipolaire stoornissen, wordt geassocieerd met specifieke abnormaliteiten van stemming-fotische regulatie, in zowel SCN-afhankelijke als SCN-onafhankelijke routes. Bijvoorbeeld, de serotonine heropname transporter (5-HTT), beschouwd als een belangrijke centrale biomarker in SP pathofysiologie, is significant verminderd gevonden in de anterior cingulate (ACC) en de prefrontale cortex (PFC) na 2 weken LT, in associatie met verminderde symptomatologie. Daarnaast rapporteerden recente studies in SP verschillende objectieve slaapafwijkingen met polysomnografie (PSG), maar deze studies vergeleken MDE ± SP niet. Bovendien zijn frequente slaapcomorbiditeiten, zoals slaapapneu, gerapporteerd, met een schadelijk effect op de respons op MDE-behandeling. PSG gaf toegang tot macro- en micro-architectuur van slaap en tot slaaphomeostase via langzame golf-dichtheidsanalyse, maar ook tot interhemisferische connectie (gerapporteerd veranderd in MDE), tot ultradiane slaapregulatie en tot de wisselwerking tussen slaap en sympathovagale balans. Onze recente meta-analyse rapporteerde dat patiënten met SP verhoogde REM-slaap en verminderde REM-latentie vertoonden tijdens de acute fase en ook tijdens remissiefasen, zonder verandering van de langzame golfslaap. Ons werk bevestigde eerder de chronobiologische hypothesen van SP met een faseverschuiving van circadiane ritmes als een kenmerkende marker. Ten slotte observeerden sommige studies specifieke biologische klokveranderingen zoals een langere duur van melatoninesecretie tijdens de winter dan in de zomer voor patiënten met SP. Deze veranderingen van het secretiepatroon van melatonine kunnen endogene ritmes desynchroniseren en slaaparchitectuur in deze patiënten verstoren.

Tot op heden hebben geen studies zowel subjectieve als objectieve biomarkers van slaap, waakzaamheid, biologische ritmes, en lichtsignaleringsroutes en activatie rechtstreeks geëvalueerd bij patiënten met unipolaire en bipolaire MDE ± SP. In deze globale context beoogt dit tijdige project een kenmerk van een goede respons op LT te identificeren om gepersonaliseerde geneeskunde in de psychiatrie te implementeren en de kans op antidepressief succes te vergroten, gebruikmakend van een innovatieve multimodale benadering die de identificatie van nieuwe composietkenmerken en nieuwe combinaties van biomarkers mogelijk maakt. Het hoofddoel van het onderzoek zal zijn om het kenmerk van respons op LT te identificeren door de correlatie te onderzoeken tussen de metingen van biologische en klinische parameters voor LT en hun evolutie aan het einde van de procedure, en de therapeutische respons. Dit is een prospectieve, multi-center klinische verkennende eenarmige, een-interventie studie.

In aanmerking komende MDD-patiënten die zich melden op de spoedeisende hulp, of bij een psychiatrische consultatie, of gehospitaliseerd voor een depressieve episode met of zonder SP (gebalanceerde blootstelling 1:1) zullen worden geworven. SP zal worden gedefinieerd volgens DSM-5 TR criteria en verder onderzocht met de seizoenspatroonbeoordelingsvragenlijst (SPAQ) die subdimensies zoals stemming, slaap, sociale contacten, voedselinname en gewicht onderzoekt, en gevalideerd in het Frans bij patiënten met MDD. Patiënten zullen klinisch worden geëvalueerd door een psychiater en alle inclusie- en exclusiecriteria zullen worden gecontroleerd.

Patiënten zullen worden geïncludeerd op V1 en zullen gedurende 4 weken worden behandeld met LT. We kozen voor 4 weken behandeling als een acceptabele en aanbevolen vertraging om de antidepressieve strategie te veranderen in geval van geen respons. Het primaire eindpunt van de studie zal de therapeutische respons op LT zijn, gemeten door het verschil in MADRS-score tussen Bezoek 1 en Bezoek 4 (einde van het therapeutische protocol).