KRAS変異切除不能局所進行または転移性非小細胞肺癌におけるTunlametinib併用療法

選定基準：

1. インフォームド・コンセント：すべての参加者は文書によるインフォームド・コンセントを提供する。
2. 18歳以上の参加者は、自身のインフォームド・コンセント文書に署名する。
3. TNM分類は、米国癌合同委員会（AJCC）の第8版AJCC癌分類マニュアルに従って分類された。適格患者は、組織学的または細胞学的に確認された切除不能な局所進行性または転移性NSCLC9（IIIB、IIIC、IV）であった。
4. 適格患者は、診断後の第一選択標準治療に失敗した、または不耐容であった。
5. KRASドライバー遺伝子変異陽性（KRAS G12CおよびKRAS非G12Cを含む）。
6. 患者は、RECIST v1.1により測定可能（標的）病変として適格な少なくとも1つの病変部位を有することが求められた（以前の放射線治療部位の病変が標的病変として選択された場合、この病変の明確な進行の証拠がある）。
7. Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）performance statusが0または1。
8. 主要臓器機能が以下の要件を満たし、関連検査前14日以内に輸血または造血刺激因子薬の使用が行われていない：1）血小板減少症（PLT）≥100×109/L；2）血中ヘモグロビン（HGB）≥90g/L；3）好中球数（NEUT）≥1.5×109/L；4）クレアチニン≤1.5×ULNまたはクレアチニンクリアランス（CrCl）≥50 mL/min（Cockcroft-Gault式で計算）；5）アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）≤2.5×ULN（肝転移がある患者の場合≤5×ULN）；6）総ビリルビン値（TBIL）≤1.5×ULN（ギルバート症候群の患者は≤3×ULNが許容される）；直接ビリルビン（DBIL）が肝外閉塞を示す場合、TBIL＜3.0×ULNが許容される；7）国際標準化比（INR）またはプロトロンビン時間（PT）≤1.5×ULN、活性化部分トロンボプラスチン時間（APTT）≤1.5×ULN、研究者により出血傾向が制御可能と評価された患者；8）患者登録のため、尿蛋白クレアチニン比が2+以下、または24時間尿蛋白が1,000 mg未満であること。
9. 予後余命は少なくとも3ヶ月以上であること。
10. 適格な妊娠可能年齢の患者（男性および女性）は、研究期間中および最終研究薬投与後少なくとも6ヶ月間、効果的な避妊措置（ホルモン避妊、バリア法、または禁欲を含む）をとることに同意する。

除外基準：

1. 対象者は以下の時間枠内に抗癌剤または試験薬を投与されていた：1）本研究の初回投与前3年以内のKRAS G12C変異阻害剤（Sotorasib（AMG510）、Adagrasib（MRTX849）、IBI351（GFH925）、Glecirasib（JAB-21822）、JDQ443、LY3537982、GDC-6036を含むがこれらに限定されない）；2）本研究の初回投与前3年以内のCituximabまたはその類似体；3）以前のMEK阻害剤治療；4）本研究の初回投与前28日以内の抗癌治療（化学療法、標的治療、免疫療法など）または他の試験薬；5）本研究の初回投与前2週間以内のNMPA承認薬ラベルに明示的抗腫瘍適応のある漢方薬（複方斑蝥膠嚢、康艾注射液、康莱特膠嚢/注射液、艾迪注射液、鴉膽子油注射液/膠嚢、消癌平錠/注射液、華蟾素膠嚢など）の投与、または本研究の抗癌治療（化学療法、標的治療、免疫療法など）または他の試験薬治療前28日以内の投与；6）研究投与前14日以内または5薬物半減期以内（いずれか長い方）の既知のCYP2D6、CYP3A4、P-gp、BCRP感受性基質で治療窓が狭い薬物の投与、ただし研究者および関係者全員により包含が承認された参加者は除く。
2. 過去に標準治療薬を有する他のドライバー遺伝子変異（EGFR、ALK、BRAF（V600E）、HER-2、MET（エクソン14）、ROS1、RET、NTRK1/2/3など）を有するNSCLC。
3. 同時原発性悪性腫瘍は許容されるが、以下の状況を除く：単一手術で治療され、登録前少なくとも3年間完全寛解している他の悪性腫瘍；または未治療の基底細胞癌または上皮内癌（例：皮膚上皮内癌、乳房上皮内癌、子宮頸部上皮内癌）；治療を必要とせず臨床的モニタリングのみが必要な前立腺癌。
4. 症状性または進行性悪化のCNS転移または癌性髄膜炎。脳転移の既往歴のある対象者は、臨床的に安定し、以下のすべての基準を満たす場合に包含が考慮される：1）神経症状がなく、コルチコステロイド療法を必要とせず、放射線療法の適応がない；最新の登録前画像検査で最大病変の最大径≤1.5 cm。2）活動性CNS転移（例：脳または髄膜転移）は登録不適格。放射線療法または局所治療を受けた脳転移対象者：- コルチコステロイドまたは抗てんかん薬を使用していない場合、放射線療法完了後少なくとも7日間無症状状態を維持する必要がある。- コルチコステロイドまたは抗てんかん薬を使用していた場合、中止後少なくとも7日間症状が維持され、研究者が脳転移が安定かつ制御されていると評価する必要がある。3）CNS放射線療法後無症状の対象者は、初回研究投与前少なくとも2週間前までにコルチコステロイドが中止されている必要がある。
5. 心血管系が以下のいずれかの基準を満たす：1）ニューヨーク心臓協会（NYHA）機能分類II以上のうっ血性心不全；2）薬物治療を要する重度不整脈；3）登録前6ヶ月以内の急性心筋梗塞、重度または不安定狭心症、冠動脈バイパス術（CABG）、または末梢動脈バイパス術；4）左室駆出率（LVEF）＜50%；5）Fridericia式で測定した安静時QT間隔延長（QTcF）、心電図測定QTcFが女性＞470 msまたは男性＞450 ms、またはtorsades de pointesのリスク因子（研究者が臨床的に有意な低カリウム血症、長QT症候群の家族歴、家族性不整脈歴（例：Wolff-Parkinson-White症候群）と評価）の存在；6）コントロール不良高血圧（標準化降圧療法にもかかわらず収縮期血圧≥150 mmHgおよび/または拡張期血圧≥100 mmHgと定義）。
6. 過去6ヶ月以内に動脈または静脈血栓性イベント（脳血管障害（一過性脳虚血発作を含む）、深部静脈血栓症、肺塞栓症、高血圧クリーゼ、または高血圧性脳症）を経験した患者。
7. 痙攣発作の既往歴のある患者は除外。
8. 上大静脈。
9. スクリーニング期間中の活動性非感染性肺炎で間質性変化（間質性肺疾患、放射線肺炎、または免疫関連肺炎など）を伴う；活動性肺結核；塵肺；またはGrade≥2に分類される他のタイプの肺炎；または肺機能検査（FEV1またはDLCOまたはDLCO/VA＜予測値の40%）で確認された重度肺機能障害。
10. ベースライン時存在または登録後発生が予想される腫瘍骨転移による重度骨損傷（例：荷重病的骨折、広範骨転移、または登録前6ヶ月以内に発生または登録後発生が予想される脊髄圧迫）；または腫瘍骨転移に関連する制御不能な疼痛。
11. 活動性または制御不能な重度感染（≥CTCAE Grade 2感染）または原因不明の発熱＞38.5℃。
12. 臨床的に制御不良または穿刺などの局所対症療法を要する第三腔体液貯留（胸水、腹水、または心嚢液を含む）。対象者は、対症療法（例：穿刺および胸膜癒着術）後臨床的に安定し、排液中止後少なくとも3日間体液量が有意に増加しない場合に登録可能。
13. 初回投与前2ヶ月以内に出血傾向の証拠または既往歴のある対象者（重症度に関わらず）；初回投与前2週間以内に喀血歴（＞2.5 ml/日）または未治癒創傷、潰瘍、骨折のある対象者。
14. 経口薬剤の吸収または代謝に重大な影響を及ぼす可能性のある胃腸（GI）機能障害またはGI疾患（例：悪心、嘔吐、重度消化性潰瘍疾患、肝硬変、活動性胃腸出血、腸閉塞、腸穿孔、慢性下痢を引き起こす炎症性腸疾患（大腸炎またはクローン病）、または錠剤嚥下に影響または経口薬剤吸収を著しく損なう他の状態）が既知。研究治療の吸収を変化させるまたは錠剤嚥下を妨げる可能性のある主要胃腸（食道、胃腸）手術歴。
15. 初回投与前4週間以内に生弱毒ワクチン接種。
16. 初回投与前2年以内に全身治療（疾患修飾性抗リウマチ薬、コルチコステロイド、または免疫抑制剤）を必要とする活動性自己免疫疾患（例：自己免疫性肝炎、間質性肺炎、腸炎、血管炎、腎炎；気管支拡張薬による医療介入を必要とする喘息対象者は不適格）。補充療法（例：甲状腺ホルモン、インスリン、または副腎または下垂体機能不全のための生理的コルチコステロイド）は全身治療とはみなされない。
17. 免疫不全の診断または現在全身性グルココルチコイド療法または他の免疫抑制療法（プレドニゾン10 mg/日以上または同等コルチコステロイド）を受けており、初回投与前2週間以内に継続。
18. ヒト免疫不全ウイルス（HIV）抗体陽性、肝硬変、または活動性ウイルス性肝炎：1）活動性ウイルス性肝炎の定義：B型肝炎表面抗原（HBsAg）陽性でB型肝炎ウイルスデオキシリボ核酸（HBV DNA）コピー数＞2500コピー[cps]/mLまたは500 IU/mL；またはC型肝炎ウイルス（HCV）抗体陽性でC型肝炎ウイルスリボ核酸（HCV RNA）コピー数＞研究施設の検出下限；2）研究治療期間を通じた定期的評価および抗HBV療法の受診。
19. 活動性梅毒。
20. 血液透析または腹膜透析を必要とする腎不全。
21. コントロール不良糖尿病[空腹時血糖（FBG）＞10 mmol/L]。
22. 臓器移植歴または臓器移植準備。
23. 本研究は、初回投与前4週間以内に重大なコントロール不良糖尿病[空腹時血糖（FBG）＞10 mmol/L]；外科的介入；または主要外傷を経験した参加者を除外。
24. 1-2病変部位への緩和的放射線療法が初回投与2週間以内に開始。
25. 以前の抗腫瘍療法による毒性（脱毛、色素沈着、臨床的意義のない検査異常を除く）が≤Grade 1に回復していない。末梢神経毒性が≤Grade 2（NCI CTCAE v5.0）に回復していない。

26：26. 網膜疾患の既往歴または現在の存在（例：網膜静脈閉塞症（RVO）、網膜動脈閉塞症（RAO）、網膜血管炎、糖尿病網膜症、高血圧網膜症、網膜毛細血管症（Costs病）、色素上皮剥離（RPED）など）。

27. CPK上昇に関連する神経筋疾患の既往歴または現在の存在（例：炎症性筋疾患、筋ジストロフィー、筋萎縮性側索硬化症、脊髄性筋萎縮症、横紋筋融解症）。

28. 妊娠中または授乳中の対象者；29. 重度精神/心理障害または薬物乱用歴。 30. 試験製品のいずれかの成分に対する既知のアレルギーまたは過敏症のある対象者は研究から除外。

31. 研究者の判断により、安全な参加を妨げるまたは研究目的を損なう他の状態または状況。