Tunlametinib-Kombinationstherapie bei KRAS-mutiertem, nicht resektablem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom

Einschlusskriterien:

1. Informierte Einwilligung, alle Teilnehmer werden eine schriftliche informierte Einwilligung erteilen.
2. Teilnehmer über 18 Jahre haben ihr eigenes Einwilligungsformular unterschrieben.
3. Die TNM-Klassifizierung erfolgte gemäß der 8. Auflage des AJCC Cancer Staging Manual des American Joint Committee on Cancer (AJCC). Eligible Patienten hatten histologisch oder zytologisch bestätigten nicht resezierbaren, lokal fortgeschrittenen oder metastasierten NSCLC9(IIIB、IIIC、IV).
4. Eligible Patienten hatten ein Versagen oder eine Unverträglichkeit gegenüber der Erstlinien-Standardtherapie nach Diagnose.
5. Positiv für KRAS-Treibergenmutationen (einschließlich: KRAS G12C und KRAS non-G12C).
6. Patienten mussten mindestens 1 messbare (Ziel-)Läsion nach RECIST v1.1 aufweisen (wenn eine Läsion an einer vorherigen Bestrahlungsstelle als Ziel gewählt wird, muss ein klarer Progress dieser Läsion vorliegen).
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance-Status von 0 oder 1.
8. Die Funktionen der Hauptorgane erfüllen folgende Anforderungen, und es wurde innerhalb von 14 Tagen vor der relevanten Untersuchung keine Bluttransfusion oder Verwendung hämatopoetischer Stimulationsfaktoren durchgeführt: 1) Thrombozytenzahl (PLT) ≥100×10⁹/L; 2) Hämoglobin (HGB) ≥90 g/L; 3) Neutrophilenzahl (NEUT) ≥1,5×10⁹/L; 4) Kreatinin ≤1,5×ULN oder Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥50 mL/min (berechnet nach Cockroft-Gault); 5) Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤2,5×ULN (bei Lebermetastasen ≤5×ULN); 6) Gesamtbilirubin (TBIL) ≤1,5×ULN (bei Gilbert-Syndrom ≤3×ULN); falls direktes Bilirubin (DBIL) extrahepatische Obstruktion anzeigt, ist TBIL < 3,0 × ULN zulässig; 7) International Normalized Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT) ≤1,5×ULN, aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) ≤1,5×ULN, Patienten mit vom Prüfer als kontrollierbar eingeschätzter Blutungsneigung; 8) Für die Aufnahme musste das Urinprotein-Kreatinin-Verhältnis ≤2+ oder das 24-Stunden-Urinprotein < 1.000 mg betragen.
9. Die Lebenserwartung sollte mindestens 3 Monate betragen.
10. Eligible Patienten im gebärfähigen Alter (Männer und Frauen) erklärten sich einverstanden, während der Studie und für mindestens 6 Monate nach der letzten Studienmedikamentengabe wirksame Verhütungsmaßnahmen (einschließlich hormoneller Kontrazeption, Barrieremethoden oder Enthaltsamkeit) anzuwenden.

Ausschlusskriterien:

1. Probanden hatten Antikrebsmittel oder Prüfpräparate innerhalb folgender Zeitfenster erhalten: 1) Jeglicher KRAS G12C-Mutationsinhibitor innerhalb von 3 Jahren vor der ersten Dosis dieser Studie, einschließlich aber nicht beschränkt auf Sotorasib (AMG510), Adagrasib (MRTX849), IBI351 (GFH925), Glecirasib (JAB-21822), JDQ443, LY3537982 und GDC-6036; 2) Cituximab oder Analoga innerhalb von 3 Jahren vor der ersten Dosis dieser Studie; 3) Vorherige MEK-Inhibitor-Therapie; 4) Jede Antikrebstherapie (einschließlich Chemo-, Ziel-, Immuntherapie etc.) oder anderes Prüfpräparat innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis dieser Studie; 5) Traditionelle chinesische Arzneimittel mit expliziten antitumoralen Indikationen in NMPA-genehmigten Etiketten innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis dieser Studie (einschließlich Compound Mylabris Capsules, Kang'ai Injection, Kanglaite Capsules/Injection, Aidi Injection, Yadanzi Oil Injection/Kapseln, Xiaoaiping Tabletten/Injektion, Huachansu Kapseln etc.) innerhalb von 28 Tagen vor jeglicher Antikrebstherapie (einschließlich Chemo-, Ziel-, Immuntherapie etc.) oder anderer Prüfpräparattherapie dieser Studie; und 6) Bekannte CYP2D6-, CYP3A4-, P-gp- und BCRP-sensitive Substrate mit enger therapeutischer Breite innerhalb von 14 Tagen vor Studienbeginn oder innerhalb von 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was länger ist), es sei denn, die Teilnehmer werden von Prüfern und allen Beteiligten zur Aufnahme genehmigt.
2. NSCLC mit anderen Treibergenmutationen, für die Standardtherapien existieren (wie EGFR, ALK, BRAF(V600E), HER-2, MET(Exon14), ROS1, RET oder NTRK1/2/3 etc.) in der Vergangenheit.
3. Gleichzeitige Primärmalignome sind erlaubt, außer in folgenden Fällen: Andere Malignome, die mit einem einzigen chirurgischen Eingriff behandelt wurden, mit kompletter Remission für mindestens 3 Jahre vor Einschluss; oder unbehandeltes Basalzellkarzinom oder Carcinoma in situ (z.B. Haut-, Brust-, Zervix-Ca in situ); Prostatakrebs, der nur klinische Überwachung ohne Behandlung erfordert.
4. Symptomatische oder progrediente ZNS-Metastasen oder karzinomatöse Meningitis. Probanden mit Hirnmetastasen in der Anamnese können bei klinischer Stabilität eingeschlossen werden, wenn sie alle Kriterien erfüllen: 1) Keine neurologischen Symptome, keine Kortikosteroid-Therapie erforderlich, keine Indikation für Strahlentherapie; die größte Läsion in der letzten Bildgebung vor Einschluss muss einen maximalen Durchmesser ≤1,5 cm haben. 2) Aktive ZNS-Metastasen (z.B. Hirn- oder Meningenmetastasen) sind nicht einschlussfähig. Für Probanden mit Hirnmetastasen, die bestrahlt oder lokal behandelt wurden: - Falls keine Kortikosteroide oder Antiepileptika verwendet wurden, muss asymptomatischer Status mindestens 7 Tage nach Bestrahlungsende bestehen. - Falls Kortikosteroide oder Antiepileptika verwendet wurden, muss symptomatischer Status mindestens 7 Tage nach Absetzen bestehen, und der Prüfer muss Hirnmetastasen als stabil und kontrolliert bewerten. 3) Für Probanden asymptomatisch nach ZNS-Bestrahlung müssen Kortikosteroide mindestens 2 Wochen vor der ersten Studien-Dosis abgesetzt worden sein.
5. Kardiovaskuläres System, das eines der Kriterien erfüllt: 1) Kongestive Herzinsuffizienz NYHA (New York Heart Association) Klasse II oder höher; 2) Schwere Arrhythmie, die Medikation erfordert; 3) Akuter Myokardinfarkt, schwere oder instabile Angina, Koronararterien-Bypass (CABG) oder peripherer Arterien-Bypass innerhalb von 6 Monaten vor Einschluss; 4) Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) <50%; 5) Verlängerung des QT-Intervalls in Ruhe (QTcF) gemessen nach Fridericia, EKG-gemessen QTcF > 470 ms bei Frauen oder > 450 ms bei Männern, oder Risikofaktoren für Torsade de pointes, wie klinisch signifikante Hypokaliämie, familiäre Long-QT-Anamnese oder familiäre Arrhythmie-Anamnese (z.B. Wolff-Parkinson-White-Syndrom); 6) Unkontrollierte Hypertonie (definiert als systolischer Blutdruck ≥150 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck ≥100 mmHg trotz standardisierter antihypertensiver Therapie);
6. Patienten, die arterielle oder venöse thrombotische Ereignisse innerhalb der letzten 6 Monate hatten, wie zerebrovaskuläre Unfälle (einschließlich transitorisch ischämischer Attacken), tiefe Venenthrombosen, Lungenembolien, hypertensive Krisen oder hypertensive Enzephalopathie;
7. Patienten mit Anfallsleiden in der Anamnese wurden ausgeschlossen.
8. Die Vena cava superior.
9. Aktive nicht-infektiöse Pneumonie mit interstitiellen Veränderungen wie interstitielle Lungenerkrankung, Strahlenpneumonitis oder immunvermittelte Pneumonie während des Screenings; aktive Tuberkulose; Pneumokoniose; oder andere Pneumonie-Typen Grad ≥2; oder schwere Lungenfunktionseinschränkung bestätigt durch Lungenfunktionstests (FEV1 oder DLCO oder DLCO/VA <40% des Sollwerts).
10. Schwere Knochenschäden durch Tumor-Knochenmetastasen bei Baseline oder wahrscheinlich nach Einschluss, wie belastungsabhängige pathologische Frakturen, ausgedehnte Knochenmetastasen oder Rückenmarkskompression innerhalb von 6 Monaten vor Einschluss oder wahrscheinlich danach; oder unkontrollierbare Schmerzen im Zusammenhang mit Tumor-Knochenmetastasen;
11. Aktive oder unkontrollierte schwere Infektion (≥ CTCAE Grad 2) oder ungeklärtes Fieber >38,5°C.
12. Dritt-Raum-Ergüsse (einschließlich Pleuraerguss, Aszites oder Perikarderguss), die klinisch schlecht kontrolliert sind oder lokale symptomatische Maßnahmen wie Parazentese erfordern. Probanden können eingeschlossen werden, wenn klinisch stabil nach symptomatischer Behandlung (z.B. Parazentese und Pleurodese) ohne signifikante Ergusszunahme für mindestens 3 Tage nach Drainageende.
13. Innerhalb von 2 Monaten vor der ersten Dosis, Probanden mit Anzeichen oder Anamnese von Blutungsneigung, unabhängig vom Schweregrad; innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis, Probanden mit Hämoptyse-Anamnese (>2,5 ml/Tag) oder unverheilten Wunden, Ulzera oder Frakturen;
14. Bekannte eingeschränkte gastrointestinale (GI) Funktion oder GI-Erkrankungen, die die Resorption oder Metabolisierung oraler Medikamente signifikant beeinflussen können, wie: Übelkeit, Erbrechen, schwere peptische Ulkuskrankheit, Leberzirrhose, aktive GI-Blutung, Darmobstruktion, Darmperforation, entzündliche Darmerkrankung mit chronischer Diarrhoe (z.B. Kolitis oder Morbus Crohn), oder andere Zustände, die das Tablettenschlucken beeinträchtigen oder orale Resorption signifikant einschränken. Anamnese größerer GI-Operationen (Ösophagus, Magen-Darm), die die Resorption des Prüfpräparats verändern oder Tablettenschlucken verhindern könnten;
15. Erhielt einen Lebendimpfstoff innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis;
16. Aktive Autoimmunerkrankungen, die systemische Behandlung erforderten (z.B. krankheitsmodifizierende Antirheumatika, Kortikosteroide oder Immunsuppressiva) innerhalb von 2 Jahren vor der ersten Dosis, einschließlich aber nicht beschränkt auf: Autoimmunhepatitis, interstitielle Pneumonie, Enteritis, Vaskulitis, Nephritis; Probanden mit Asthma, die medizinische Intervention mit Bronchodilatatoren benötigen, sind nicht einschlussfähig. Ersatztherapie (z.B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroide bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz) gilt nicht als systemische Behandlung.
17. Diagnostizierte Immundefizienz oder derzeit systemische Glukokortikoid-Therapie oder andere immunsuppressive Therapie (Dosis >10 mg/Tag Prednison oder äquivalente Kortikosteroide), und Fortsetzung innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis;
18. Humanes Immundefizienz-Virus (HIV) Antikörper positiv, Zirrhose oder aktive Virushepatitis: 1) Definition aktiver Virushepatitis: Hepatitis B Oberflächenantigen (HBsAg) positiv mit Hepatitis B Virus Desoxyribonukleinsäure (HBV DNA) Kopienzahl >2500 Kopien [cps]/mL oder 500 IU/mL; oder Hepatitis C Virus (HCV) Antikörper positiv mit Hepatitis C Virus Ribonukleinsäure (HCV RNA) Kopienzahl >Nachweisgrenze am Studienort; 2) Regelmäßige Bewertung und Anti-HBV-Therapie während der gesamten Studienbehandlungsdauer.
19. Aktive Syphilis
20. Nierenversagen, das Hämodialyse oder Peritonealdialyse erfordert.
21. Schlecht kontrollierter Diabetes [Nüchternblutzucker (FBG) > 10 mmol/L];
22. Anamnese von Organtransplantation oder Vorbereitung darauf;
23. Diese Studie schloss Teilnehmer aus, die innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis signifikant unkontrollierten Diabetes [Nüchternblutzucker (FBG) >10 mmol/L] hatten; chirurgische Intervention; oder größeres Trauma.
24. Palliative Strahlentherapie an 1-2 Krankheitsherden wird innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis begonnen
25. Toxizitäten aus vorheriger Antitumortherapie (ausgenommen Alopezie, Hyperpigmentierung und Laboranomalien ohne klinische Signifikanz) haben sich nicht auf ≤ Grad 1 zurückgebildet. Periphere Neurotoxizität hat sich nicht auf ≤ Grad 2 zurückgebildet (NCI CTCAE v5.0).

26: 26. Anamnese oder aktuelles Vorliegen von Netzhauterkrankungen, wie: Retinalvenenverschluss (RVO), Retinalarterienverschluss (RAO), Retinalvaskulitis, diabetische Retinopathie, hypertensive Retinopathie, Retinalkapillaropathie (Coats-Krankheit), Pigmentepithelabhebung (RPED) etc.

27. Anamnese oder aktuelles Vorliegen neuromuskulärer Erkrankungen mit erhöhter CK (z.B. entzündliche Myopathien, Muskeldystrophie, amyotrophe Lateralsklerose, spinale Muskelatrophie, Rhabdomyolyse).

28. Schwangere oder stillende Probanden; 29. Schwere psychiatrische/psychologische Störungen oder Drogenmissbrauchsanamnese. 30. Probanden mit bekannter Allergie oder Sensitivität gegen Bestandteile des Prüfpräparats wurden ausgeschlossen.

31. Jeder andere Zustand oder Umstand, der nach Einschätzung des Prüfers eine sichere Teilnahme verhindern oder die Studienziele gefährden würde.