Комбинированная терапия туналаметинибом при KRAS-мутированном нерезектабельном местно-распространенном или метастатическом немелкоклеточном раке легкого

Критерии включения:

1. Информированное согласие: все участники предоставят письменное информированное согласие.
2. Участники старше 18 лет подписали форму информированного согласия самостоятельно.
3. Стадирование по системе TNM классифицировали согласно 8-му изданию Руководства по стадированию рака Американского объединённого комитета по раку (AJCC). Подходящие пациенты имели гистологически или цитологически подтверждённый нерезектабельный, местно-распространённый или метастатический НМРЛ (IIIB, IIIC, IV).
4. Подходящие пациенты потерпели неудачу или имели непереносимость стандартной терапии первой линии после постановки диагноза.
5. Положительный результат на мутации драйверного гена KRAS (включая: KRAS G12C и KRAS не-G12C).
6. От пациентов требовалось наличие по крайней мере 1 очага заболевания, который соответствовал критериям измеримого (целевого) поражения по RECIST v1.1 (если поражение в области предыдущей лучевой терапии выбрано в качестве целевого, должно быть чёткое свидетельство прогрессии этого поражения).
7. Общее состояние по шкале Восточного кооперативного онкологического сообщества (ECOG) 0 или 1.
8. Функции основных органов соответствуют следующим требованиям, и в течение 14 дней до соответствующего обследования не проводилось переливание крови или использование препаратов, стимулирующих кроветворение: 1) Тромбоциты (PLT) ≥100×10⁹/л; 2) Гемоглобин (HGB) ≥90 г/л; 3) Абсолютное число нейтрофилов (NEUT) ≥1,5×10⁹/л; 4) Креатинин ≤1,5×ВГН или клиренс креатинина (CrCl) ≥50 мл/мин (рассчитывали по формуле Кокрофта-Голта); 5) Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤2,5×ВГН (если у пациента есть метастазы в печень — ≤5×ВГН); 6) Общий билирубин (TBIL) ≤1,5×ВГН (пациенты с синдромом Жильбера могут иметь ≤3×ВГН); если прямой билирубин (DBIL) указывает на внепеченочную обструкцию, то допустимо TBIL < 3,0 × ВГН; 7) Международное нормализованное отношение (МНО) или протромбиновое время (ПТ) ≤1,5×ВГН, активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤1,5×ВГН, пациенты, у которых, по оценке исследователей, кровоточивость контролируема; 8) Для включения пациента соотношение белок/креатинин в моче должно было быть 2+ или менее, или суточная протеинурия должна была быть менее 1000 мг.
9. Ожидаемая продолжительность жизни должна составлять не менее 3 месяцев.
10. Подходящие пациенты детородного возраста (мужчины и женщины) согласились применять эффективные методы контрацепции (включая гормональную контрацепцию, барьерные методы или воздержание) в течение периода исследования и как минимум в течение 6 месяцев после последнего приёма исследуемого препарата.

Критерии исключения:

1. Субъекты получали противоопухолевые препараты или исследуемые препараты в следующие временные окна: 1) Любой ингибитор мутации KRAS G12C в течение 3 лет до первой дозы в данном исследовании, включая, но не ограничиваясь: соторасиб (AMG510), адаграсиб (MRTX849), IBI351 (GFH925), глецирасиб (JAB-21822), JDQ443, LY3537982 и GDC-6036; 2) Цитуксимаб или его аналоги в течение 3 лет до первой дозы данного исследования; 3) Предыдущая терапия ингибитором MEK; 4) Любая противоопухолевая терапия (включая химиотерапию, таргетную терапию, иммунотерапию и т.д.) или любой другой исследуемый препарат в течение 28 дней до первой дозы данного исследования; 5) Получали традиционные китайские патентованные лекарственные средства с явными противоопухолевыми показаниями в инструкциях, одобренных NMPA, в течение 2 недель до первой дозы данного исследования (включая капсулы Compound Mylabris, инъекцию Kang'ai, капсулы/инъекцию Kanglaite, инъекцию Aidi, инъекцию/капсулы Yadanzi Oil, таблетки/инъекцию Xiaoaiping, капсулы Huachansu и т.д.) в течение 28 дней до получения любой противоопухолевой терапии (включая химиотерапию, таргетную терапию, иммунотерапию и т.д.) или любой другой исследуемой лекарственной терапии в данном исследовании; и 6) Получали известные субстраты CYP2D6, CYP3A4, P-gp и BCRP с узким терапевтическим окном в течение 14 дней до введения дозы в исследовании или в течение 5 периодов полувыведения препарата (в зависимости от того, что дольше), если только участники не были одобрены для включения исследователями и всеми заинтересованными сторонами.
2. НМРЛ с другими мутациями драйверных генов, для которых в прошлом существовали стандартные лекарственные препараты (например, EGFR, ALK, BRAF(V600E), HER-2, MET(экзон14), ROS1, RET или NTRK1/2/3 и т.д.).
3. Допускаются сопутствующие первичные злокачественные новообразования, за исключением следующих обстоятельств: Другие злокачественные новообразования, леченные с помощью единичного хирургического вмешательства, с полной ремиссией как минимум в течение 3 лет до включения; или Нелеченная базальноклеточная карцинома или карцинома in situ (например, карцинома in situ кожи, карцинома in situ молочной железы, карцинома in situ шейки матки); Рак предстательной железы, требующий только клинического наблюдения без лечения.
4. Симптомные или прогрессирующие метастазы в ЦНС или карциноматозный менингит. Субъекты с анамнезом метастазов в головной мозг могут рассматриваться для включения, если они клинически стабильны, при условии соответствия всем следующим критериям: 1) Отсутствие неврологических симптомов, отсутствие необходимости в терапии кортикостероидами и отсутствие показаний к лучевой терапии; наибольшее поражение на последнем визуализационном исследовании перед включением должно иметь максимальный диаметр ≤1,5 см. 2) Активные метастазы в ЦНС (например, в головной мозг или мозговые оболочки) не подходят для включения. Для субъектов с метастазами в головной мозг, которые прошли лучевую терапию или местное лечение: — Если не использовались кортикостероиды или противоэпилептические препараты, бессимптомное состояние должно сохраняться как минимум 7 дней после завершения лучевой терапии. — Если использовались кортикостероиды или противоэпилептические препараты, симптоматическое состояние должно сохраняться как минимум 7 дней после их отмены, и исследователь должен оценить метастазы в головной мозг как стабильные и контролируемые. 3) Для субъектов без симптомов после лучевой терапии ЦНС кортикостероиды должны быть отменены как минимум за 2 недели до первой исследуемой дозы.
5. Сердечно-сосудистая система, соответствующая любому из следующих критериев: 1) Застойная сердечная недостаточность функционального класса II или выше по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA); 2) Тяжёлая аритмия, требующая медикаментозного лечения; 3) Острый инфаркт миокарда, тяжёлая или нестабильная стенокардия, аортокоронарное шунтирование (АКШ) или периферическое артериальное шунтирование в течение 6 месяцев до включения; 4) Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) <50%; 5) Удлинение интервала QT в покое (QTcF), измеренное по формуле Фридеричи, QTcF по ЭКГ >470 мс у женщин или >450 мс у мужчин, или наличие факторов риска пируэтной тахикардии, таких как клинически значимая гипокалиемия по оценке исследователя, семейный анамнез синдрома удлинённого интервала QT или семейный анамнез аритмий (например, синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта); 6) Неконтролируемая артериальная гипертензия (определяется как систолическое артериальное давление ≥150 мм рт. ст. и/или диастолическое артериальное давление ≥100 мм рт. ст. несмотря на стандартизированную антигипертензивную терапию).
6. Пациенты, перенёсшие артериальные или венозные тромботические события в течение последних 6 месяцев, такие как цереброваскулярные нарушения (включая транзиторные ишемические атаки), тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия лёгочной артерии, гипертензивный криз или гипертензивная энцефалопатия.
7. Пациенты с анамнезом судорог были исключены.
8. Синдром верхней полой вены.
9. Активная неинфекционная пневмония с интерстициальными изменениями, такими как интерстициальная болезнь лёгких, лучевой пневмонит или иммуноопосредованная пневмония в период скрининга; активный туберкулёз лёгких; пневмокониоз; или другие типы пневмонии, классифицированные как степень ≥2; или тяжёлое нарушение функции лёгких, подтверждённое функциональными лёгочными тестами (ОФВ1 или DLCO или DLCO/VA <40% от прогнозируемого значения).
10. Тяжёлое поражение костей, вызванное костными метастазами опухоли, присутствующее на исходном уровне или вероятное после включения, например, патологические переломы несущих костей, обширные костные метастазы или компрессия спинного мозга, произошедшие в течение 6 месяцев до включения или вероятные после включения; или неконтролируемая боль, связанная с костными метастазами опухоли.
11. Активная или неконтролируемая тяжёлая инфекция (≥ степень 2 по CTCAE) или необъяснимая лихорадка >38,5°C.
12. Выпоты в третьем пространстве (включая плевральный выпот, асцит или перикардиальный выпот), которые плохо контролируются клинически или требуют местного симптоматического лечения, такого как парацентез. Субъекты могут быть включены, если они клинически стабильны после симптоматического лечения (например, парацентеза и плевродеза) без значительного увеличения объёма выпота как минимум в течение 3 дней после прекращения дренирования.
13. В течение 2 месяцев до первой дозы субъекты с признаками или анамнезом кровоточивости независимо от степени тяжести; в течение 2 недель до первой дозы субъекты с анамнезом кровохарканья (>2,5 мл/сутки) или наличием незаживших ран, язв или переломов.
14. Известное нарушение функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или заболевания ЖКТ, которые могут существенно влиять на всасывание или метаболизм пероральных лекарственных средств, такие как: тошнота, рвота, тяжёлая язвенная болезнь, цирроз печени, активное желудочно-кишечное кровотечение, кишечная непроходимость, перфорация кишечника, воспалительные заболевания кишечника, вызывающие хроническую диарею (например, колит или болезнь Крона), или другие состояния, влияющие на проглатывание таблеток или существенно нарушающие всасывание пероральных препаратов. Анамнез серьёзных операций на желудочно-кишечном тракте (пищевод, желудок, кишечник), которые могут изменять всасывание исследуемого лечения или препятствовать проглатыванию таблеток.
15. Получали живую аттенуированную вакцину в течение 4 недель до первой дозы.
16. Активные аутоиммунные заболевания, требующие системного лечения (например, болезнь-модифицирующие противоревматические препараты, кортикостероиды или иммунодепрессанты) в течение 2 лет до первой дозы, включая, но не ограничиваясь: аутоиммунный гепатит, интерстициальная пневмония, энтерит, васкулит, нефрит; субъекты с астмой, требующей медицинского вмешательства с бронходилататорами, не подходят. Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологические кортикостероиды при недостаточности надпочечников или гипофиза) не считается системным лечением.
17. Диагностированный иммунодефицит или текущее получение системной терапии глюкокортикоидами или любой другой формы иммуносупрессивной терапии (доза >10 мг/сутки преднизолона или других эквивалентных кортикостероидов), и продолжение такой терапии в течение 2 недель до первой дозы.
18. Положительный анализ на антитела к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ), цирроз или активный вирусный гепатит: 1) Определение активного вирусного гепатита: положительный поверхностный антиген гепатита B (HBsAg) с количеством копий дезоксирибонуклеиновой кислоты вируса гепатита B (HBV DNA) >2500 копий [cps]/мл или 500 МЕ/мл; или положительный анализ на антитела к вирусу гепатита C (HCV) с количеством копий рибонуклеиновой кислоты вируса гепатита C (HCV RNA) >нижнего предела обнаружения в исследовательском центре; 2) Регулярная оценка и получение противовирусной терапии против HBV на протяжении всего периода лечения в исследовании.
19. Активный сифилис.
20. Почечная недостаточность, требующая гемодиализа или перитонеального диализа.
21. Плохо контролируемый сахарный диабет [глюкоза плазмы натощак (ГПН) > 10 ммоль/л].
22. Анамнез трансплантации органов или подготовка к трансплантации органов.
23. Данное исследование исключало участников, которые в течение 4 недель до первой дозы перенесли значительный неконтролируемый сахарный диабет [глюкоза плазмы натощак (ГПН) >10 ммоль/л]; хирургическое вмешательство; или серьёзную травму.
24. Паллиативная лучевая терапия на 1-2 очага заболевания начата в течение 2 недель до первой дозы.
25. Токсичности, возникшие в результате предыдущей противоопухолевой терапии (за исключением алопеции, гиперпигментации и лабораторных отклонений без клинической значимости), не разрешились до степени ≤1. Периферическая нейротоксичность не разрешилась до степени ≤2 (NCI CTCAE v5.0).

26. Анамнез или текущее наличие заболеваний сетчатки, таких как: окклюзия вены сетчатки (ОВС), окклюзия артерии сетчатки (ОАС), ретинальный васкулит, диабетическая ретинопатия, гипертоническая ретинопатия, ретинальная капилляропатия (болезнь Коатса), отслойка пигментного эпителия сетчатки (ОПЭС) и т.д.

27. Анамнез или текущее наличие нервно-мышечных заболеваний, связанных с повышением КФК (например, воспалительные миопатии, мышечные дистрофии, боковой амиотрофический склероз, спинальная мышечная атрофия, рабдомиолиз).

28. Субъекты, которые беременны или кормят грудью; 29. Тяжёлые психические/психологические расстройства или анамнез злоупотребления психоактивными веществами. 30. Субъекты с известной аллергией или гиперчувствительностью к любому компоненту исследуемого продукта были исключены из исследования.

31. Любое другое состояние или обстоятельство, которое, по мнению исследователя, препятствует безопасному участию или ставит под угрозу цели исследования.