Tunlametinib-kombinationsterapi ved KRAS-muteret ikke-resekabel lokal fremskreden eller metastatisk ikke-småcellet lungekræft

Inklusionskriterier:

1. Informeret samtykke, alle deltagere vil give skriftligt informeret samtykke.
2. Deltagere ældre end 18 år underskrev deres eget informeret samtykkeformular.
3. TNM-klassificeringen blev klassificeret i henhold til den 8. udgave af AJCC Cancer Staging Manual fra American Joint Committee on Cancer (AJCC). Berettigede patienter havde histologisk eller cytologisk bekræftet uoperabel, lokalt fremskreden eller metastatisk NSCLC9(IIIB、IIIC、IV).
4. Berettigede patienter havde mislykkedes, var intolerante over for første-linje standardbehandling efter diagnosen.
5. Positiv for KRAS-drivergenmutationer (inkluderende: KRAS G12C og KRAS non-G12C).
6. Patienter skulle have mindst 1 sygdomssted, der kvalificerede sig som en målebar (mål) læsion efter RECIST v1.1 (Hvis læsionen på det tidligere strålebehandlingssted vælges som mållæsionen, skal der være klart bevis for progression af denne læsion).
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status på 0 eller 1.
8. De større organers funktioner opfylder følgende krav, og der er ikke foretaget blodtransfusion eller brug af hematopoietisk stimulerende faktor-lægemidler inden for 14 dage før den relevante undersøgelse: 1) Trombocytopeni (PLT) ≥100×10⁹/L; 2) Blodhæmoglobin (HGB) ≥90g/L; 3) Neutrofilantal (NEUT) ≥1.5×10⁹/L; 4) Kreatinin ≤1.5×ULN eller Kreatininclearance (CrCl) ≥50 mL/min (beregnet ved brug af Modification of Cockroft-Gault); 5) Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤2.5×ULN (Hvis patienten har levermetastase ≤5×ULN); 6) Total bilirubinniveau (TBIL) ≤1.5×ULN (Patienter med Gilberts syndrom kan modtage ≤3×ULN.); Hvis direkte bilirubin (DBIL) indikerer ekstrahepatisk obstruktion, så er TBIL < 3.0 × ULN tilladt; 7) International normaliseret ratio (INR) eller protrombintid (PT) ≤1.5×ULN, aktiveret partial tromboplastintid (APTT) ≤1.5×ULN, Patienter hvis blødningstendens vurderes af forskerne som kontrollerbar 8) Urinprotein-kreatininforholdet skulle være 2+ eller mindre, eller 24-timers urinprotein skulle være mindre end 1.000 mg, for patientinddragelse.
9. Leveforventningen skal være mindst 3 måneder.
10. Berettigede patienter i frugtbar alder (mænd og kvinder) enedes om at tage effektive præventionsforanstaltninger (inklusive hormonel prævention, barrieremetoder eller afholdenhed) i løbet af studieperioden og i mindst 6 måneder efter sidste studielægemiddeladministration.

Eksklusionskriterier:

1. Deltagere havde modtaget antikræftlægemidler eller undersøgelseslægemidler inden for følgende tidsvindue: 1) Enhver KRAS G12C-mutationshæmmer inden for 3 år før første dosis i dette studie, inkluderende men ikke begrænset til Sotorasib (AMG510), Adagrasib (MRTX849), IBI351 (GFH925), Glecirasib (JAB-21822), JDQ443, LY3537982 og GDC-6036; 2) Cituximab eller dets analoger inden for 3 år før første dosis af dette studie; 3) Tidligere MEK-hæmmerbehandling; 4) Enhver antikræftbehandling (inklusive kemoterapi, målrettet terapi, immunterapi, etc.) eller enhver andet undersøgelseslægemiddel inden for 28 dage før første dosis af dette studie; 5) Modtaget traditionelle kinesiske patentmediciner med eksplicitte antikræftindikationer i NMPA-godkendte lægemiddel-etiketter inden for 2 uger før første dosis af dette studie (inkluderende Compound Mylabris Capsules, Kang'ai Injection, Kanglaite Capsules/Injection, Aidi Injection, Yadanzi Oil Injection/kapsler, Xiaoaiping tabletter/injektion, Huachansu kapsler, etc.) inden for 28 dage før modtagelse af enhver antikræftbehandling (inklusive kemoterapi, målrettet terapi, immunterapi, etc.) eller enhver anden undersøgelseslægemiddelbehandling i dette studie; og 6) Modtaget kendte CYP2D6, CYP3A4, P-gp og BCRP følsomme substrater med snævre terapeutiske vinduer inden for 14 dage før studiedosering eller inden for 5 lægemiddelhalveringstider (hvilken som er længere), medmindre deltagerne er godkendt til inklusion af forskerne og alle involverede parter.
2. NSCLC med andre drivergenmutationer, der har standardbehandlingslægemidler (såsom EGFR, ALK, BRAF(V600E), HER-2, MET(exon14), ROS1, RET eller NTRK1/2/3, etc.) tidligere.
3. Samtidige primære maligniteter er tilladt, undtagen i følgende omstændigheder: Andre maligniteter behandlet med en enkelt kirurgisk procedure, med komplet remission i mindst 3 år før inddragelse; eller Ubehandlet basalcelcarcinom eller carcinoma in situ (f.eks., carcinoma in situ i huden, carcinoma in situ i brystet, carcinoma in situ i cervix); Prostatakræft, der kun kræver klinisk overvågning uden behandling.
4. Symptomatiske eller progressivt forværrende CNS-metastaser eller carcinomatøs meningitis. Deltagere med historie om hjerne metastaser kan overvejes til inklusion, hvis klinisk stabile, forudsat de opfylder alle følgende kriterier: 1) Fravær af neurologiske symptomer, ingen behov for kortikosteroidbehandling og ingen indikation for strålebehandling; den største læsion på den seneste præ-inddragelses billeddannende undersøgelse skal have en maksimal diameter ≤1.5 cm. 2) Aktive CNS-metastaser (f.eks., hjerne- eller meningealmetastaser) er ikke berettigede til inddragelse. For deltagere med hjerne metastaser, der har gennemgået strålebehandling eller lokal behandling: - Hvis ingen kortikosteroider eller antiepileptiske lægemidler blev brugt, skal asymptomatisk status opretholdes i mindst 7 dage efter strålebehandlingsafslutning. - Hvis kortikosteroider eller antiepileptiske lægemidler blev brugt, skal symptomatisk status opretholdes i mindst 7 dage efter ophør, og forskeren skal vurdere hjerne metastaser som stabile og kontrollerede. 3) For deltagere asymptomatiske efter CNS-strålebehandling, skal kortikosteroider være ophørt i mindst 2 uger før første studiedosis.
5. Kardiovaskulært system, der opfylder et af følgende kriterier: 1) Kongestivt hjertesvigt på New York Heart Association (NYHA) funktionel klasse II eller højere; 2) Svær arytmi, der kræver medicin; 3) Akut myokardieinfarkt, svær eller ustabil angina pectoris, koronararterie bypass grafting (CABG) eller perifer arterie bypass grafting inden for 6 måneder før inddragelse; 4) Venstre ventrikulær udstødningsfraktion (LVEF) <50%; 5) Hvile-QT-intervallforlængelse (QTcF) målt ved Fridericia-formlen, EKG-målt QTcF > 470 ms hos kvinder eller > 450 ms hos mænd, eller tilstedeværelse af risikofaktorer for torsades de pointes, såsom klinisk signifikant hypokalæmi vurderet af forskeren, familiehistorie med langt QT-syndrom eller familiær arytmihistorie (f.eks., Wolff-Parkinson-White syndrom); 6) Ukontrolleret hypertension (defineret som systolisk blodtryk ≥150 mmHg og/eller diastolisk blodtryk ≥100 mmHg på trods af standardiseret antihypertensiv behandling);
6. Patienter, der har oplevet arterielle eller venøse trombotiske hændelser inden for de sidste 6 måneder, såsom cerebrovaskulære ulykker (inkluderende transitorisk iskæmisk anfald), dyb venetrombose, lungeemboli, hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati;
7. Patienter med historie om krampeanfald blev udelukket.
8. Den øvre hulvene.
9. Aktiv ikke-infektiøs pneumoni med interstitielle forandringer såsom interstitiel lunge sygdom, strålingspneumonitis eller immunrelateret pneumoni i screeningsperioden; aktiv tuberkulose; pneumokoniose; eller andre typer pneumoni klassificeret som Grad ≥2; eller svær nedsættelse af lungefunktion bekræftet ved lungefunktionstests (FEV1 eller DLCO eller DLCO/VA <40% af forudsagt værdi).
10. Svær knogleskade forårsaget af tumorknoglemetastaser til stede ved baseline eller sandsynligvis opstå efter inddragelse, såsom vægtbærende patologiske frakturer, omfattende knoglemetastaser eller rygmarvskompression forekommet inden for 6 måneder før inddragelse eller sandsynligvis opstå efter inddragelse; eller ukontrollerbar smerte relateret til tumorknoglemetastaser;
11. Aktiv eller ukontrolleret svær infektion (≥ CTCAE Grad 2 infektion) eller uforklarlig feber >38.5°C.
12. Tredje-rum effusioner (inkluderende pleural effusion, ascites eller pericardial effusion), der er dårligt kontrolleret klinisk eller kræver lokal symptomatisk håndtering såsom paracentese. Deltagere kan inddrages, hvis klinisk stabile efter symptomatisk behandling (f.eks., paracentese og pleurodese) uden signifikant stigning i effusionsvolumen i mindst 3 dage efter ophør af dræn.
13. Inden for 2 måneder før første dosis, deltagere med bevis eller historie om blødningstendens, uanset sværhedsgrad; inden for 2 uger før første dosis, deltagere med historie om hæmoptyse (>2.5 ml/dag) eller tilstedeværelse af uhelbredte sår, ulcerer eller frakturer;
14. Kendt nedsat gastrointestinal (GI) funktion eller GI sygdomme, der kan påvirke absorptionen eller metabolismen af orale lægemidler signifikant, såsom: kvalme, opkastning, svær peptisk ulcersygdom, cirrose, aktiv gastrointestinal blødning, tarmobstruktion, tarmperforation, inflammatorisk tarmsygdom forårsagende kronisk diarré (f.eks., colitis eller Crohns sygdom), eller andre tilstande, der påvirker tablettslugning eller signifikant nedsætter oral lægemiddelabsorption. Historie om større gastrointestinal (øsofagus, gastrointestinal) kirurgi, der kan ændre absorptionen af studiebehandlingen eller forhindre slugning af tabletter;
15. Modtaget levende svækket vaccine inden for 4 uger før første dosis;
16. Aktive autoimmunsygdomme, der kræver systemisk behandling (f.eks., sygdomsmodificerende antireumatiske lægemidler, kortikosteroider eller immunosuppressiva) inden for 2 år før første dosering, inkluderende men ikke begrænset til: autoimmun hepatitis, interstitiel pneumoni, enteritis, vaskulitis, nefritis; deltagere med astma, der kræver medicinsk intervention med bronkodilatatorer, er ikke berettigede. . Erstatningsterapi (f.eks., thyroxin, insulin eller fysiologiske kortikosteroider for adrenal eller hypofyseinsufficiens) betragtes ikke som systemisk behandling.
17. Diagnosticeret med immundefekt eller modtager i øjeblikket systemisk glukokortikoidbehandling eller enhver anden form for immunosuppressiv behandling (dosis >10 mg/dag af prednison eller andre ækvivalente kortikosteroider), og fortsætter sådan behandling inden for 2 uger før første dosis;
18. Human Immunodeficiency Virus (HIV) antistof positiv, cirrose eller aktiv viral hepatitis: 1) Definition af aktiv viral hepatitis: Hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) positiv med hepatitis B virus deoxyribonukleinsyre (HBV DNA) kopital >2500 kopier [cps]/mL eller 500 IU/mL; eller hepatitis C virus (HCV) antistof positiv med hepatitis C virus ribonukleinsyre (HCV RNA) kopital >detektionsgrænsen på studiestedet; 2) Regelmæssig vurdering og modtagelse af anti-HBV behandling gennem hele studiebehandlingsperioden.
19. aktiv syfilis
20. Nyresvigt, der kræver hæmodialyse eller peritoneal dialyse.
21. Dårligt kontrolleret diabetes [fastende blodglukose (FBG) > 10 mmol/L];
22. Historie om organtransplantation eller forberedelse til organtransplantation;
23. Dette studie udelukkede deltagere, der inden for 4 uger før første dosis, havde oplevet signifikant ukontrolleret diabetes [fastende blodglukose (FBG) >10 mmol/L]; kirurgisk intervention; eller større traumatisk skade.
24. Palliativ strålebehandling til 1-2 sygdomssteder påbegyndes inden for 2 uger af første dosis
25. Toksiciteter som følge af tidligere antikræftbehandling (undtagen hårtab, hyperpigmentering og Laboratorietestabnormaliteter uden klinisk signifikans er udelukket) har ikke vendt tilbage til ≤ Grad 1. Perifer neurotoksisitet har ikke vendt tilbage til ≤ Grad 2 (NCI CTCAE v5.0).

26: 26. Historie eller nuværende tilstedeværelse af retinale sygdomme, såsom: retinal veneokklusion (RVO), retinal arterieokklusion (RAO), retinal vaskulitis, diabetisk retinopati, hypertensiv retinopati, retinal kapillæropati (Costs sygdom), pigmentepitel løsning (RPED), etc.

27. Historie eller nuværende tilstedeværelse af neuromuskulære sygdomme forbundet med forhøjet CPK (f.eks., inflammatoriske myopatier, muskulær dystrofi, amyotrofisk lateral sklerose, spinal muskelatrofi, rhabdomyolyse).

28. Deltagere, der er gravide eller ammer; 29. Svære psykiske/psykologiske forstyrrelser eller historie om stofmisbrug. 30. Deltagere med kendt allergi eller følsomhed over for enhver komponent af undersøgelsesproduktet blev udelukket fra studiet.

31. Enhver anden tilstand eller omstændighed, der efter forskerens bedømmelse ville forhindre sikker deltagelse i eller kompromittere studiet.