Tunlametinib联合疗法治疗KRAS突变的不可切除局部晚期或转移性非小细胞肺癌

纳入标准：

1. 知情同意，所有参与者将提供书面知情同意书。
2. 年龄大于18岁的参与者需亲自签署知情同意书。
3. TNM分期依据美国癌症联合委员会（AJCC）第8版癌症分期手册进行分类。合格患者需经组织学或细胞学确诊为不可切除的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（IIIB、IIIC、IV期）。
4. 合格患者在诊断后一线标准治疗失败或不耐受。
5. KRAS驱动基因突变阳性（包括：KRAS G12C和KRAS非G12C突变）。
6. 患者必须至少有一个符合RECIST v1.1标准的可测量（靶）病灶（若选择既往放疗部位病灶作为靶病灶，需有明确证据显示该病灶进展）。
7. 东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为0或1分。
8. 主要器官功能满足以下要求，且相关检查前14天内未接受输血或造血刺激因子药物治疗：1) 血小板计数（PLT）≥100×10⁹/L；2) 血红蛋白（HGB）≥90g/L；3) 中性粒细胞计数（NEUT）≥1.5×10⁹/L；4) 肌酐≤1.5×正常值上限（ULN）或肌酐清除率（CrCl）≥50 mL/min（采用Cockcroft-Gault公式计算）；5) 丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）≤2.5×ULN（若患者存在肝转移则≤5×ULN）；6) 总胆红素水平（TBIL）≤1.5×ULN（Gilbert综合征患者可≤3×ULN）；若直接胆红素（DBIL）提示肝外梗阻，则TBIL＜3.0×ULN可接受；7) 国际标准化比值（INR）或凝血酶原时间（PT）≤1.5×ULN，活化部分凝血活酶时间（APTT）≤1.5×ULN，研究者评估出血倾向可控的患者；8) 尿蛋白肌酐比值需≤2+，或24小时尿蛋白＜1000mg。
9. 预期生存期至少3个月。
10. 育龄期合格患者（男性和女性）同意在研究期间及末次研究药物给药后至少6个月内采取有效避孕措施（包括激素避孕、屏障法或禁欲）。

排除标准：

1. 受试者在以下时间窗内接受过抗癌药物或研究药物：1) 本研究首次给药前3年内任何KRAS G12C突变抑制剂，包括但不限于Sotorasib（AMG510）、Adagrasib（MRTX849）、IBI351（GFH925）、Glecirasib（JAB-21822）、JDQ443、LY3537982和GDC-6036；2) 本研究首次给药前3年内西妥昔单抗或其类似物；3) 既往MEK抑制剂治疗；4) 本研究首次给药前28天内任何抗癌治疗（包括化疗、靶向治疗、免疫治疗等）或任何其他研究药物；5) 本研究首次给药前2周内使用过国家药监局批准药品说明书中明确抗肿瘤适应症的中成药（包括复方斑蝥胶囊、康艾注射液、康莱特胶囊/注射液、艾迪注射液、鸦胆子油注射液/胶囊、消癌平片/注射液、华蟾素胶囊等）；6) 研究给药前14天内或5个药物半衰期内（以较长者为准）使用已知治疗窗狭窄的CYP2D6、CYP3A4、P-gp和BCRP敏感底物，除非经研究者和相关方批准纳入。
2. 既往存在其他有标准治疗药物的驱动基因突变（如EGFR、ALK、BRAF(V600E)、HER-2、MET（外显子14）、ROS1、RET或NTRK1/2/3等）的非小细胞肺癌。
3. 允许并发其他原发性恶性肿瘤，但以下情况除外：入组前经单一手术方式治疗且完全缓解至少3年的其他恶性肿瘤；或未经治疗的基底细胞癌或原位癌（如皮肤原位癌、乳腺原位癌、宫颈原位癌）；仅需临床监测无需治疗的前列腺癌。
4. 有症状或进展性中枢神经系统转移或癌性脑膜炎。有脑转移史的受试者若临床稳定且满足以下全部条件可考虑纳入：1) 无神经系统症状，无需皮质类固醇治疗，无需放疗；最近一次入组前影像学检查中最大病灶最大直径≤1.5cm。2) 活动性中枢神经系统转移（如脑或脑膜转移）不符合入组条件。对接受过放疗或局部治疗的脑转移受试者：- 若未使用皮质类固醇或抗癫痫药物，放疗完成后至少7天保持无症状状态。- 若使用过皮质类固醇或抗癫痫药物，停药后至少7天保持无症状状态，且研究者评估脑转移稳定可控。3) 中枢神经系统放疗后无症状的受试者，首次研究给药前皮质类固醇需已停用至少2周。
5. 心血管系统符合以下任一标准：1) 纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级II级或以上充血性心力衰竭；2) 需药物治疗的严重心律失常；3) 入组前6个月内急性心肌梗死、严重或不稳定型心绞痛、冠状动脉旁路移植术（CABG）或外周动脉旁路移植术；4) 左心室射血分数（LVEF）＜50%；5) Fridericia公式校正的静息QT间期延长，心电图QTcF女性＞470ms或男性＞450ms，或存在尖端扭转型室速风险因素，如研究者评估有临床意义的低钾血症、长QT综合征家族史或家族性心律失常史（如预激综合征）；6) 未控制的高血压（定义为经标准化降压治疗后收缩压≥150mmHg和/或舒张压≥100mmHg）。
6. 过去6个月内发生过动脉或静脉血栓事件，如脑血管意外（包括短暂性脑缺血发作）、深静脉血栓、肺栓塞、高血压危象或高血压脑病的患者。
7. 有癫痫病史的患者排除。
8. 上腔静脉。
9. 筛选期间活动性非感染性肺炎伴间质性改变，如间质性肺病、放射性肺炎或免疫相关性肺炎；活动性肺结核；尘肺病；或其他分级≥2级的肺炎类型；或肺功能检查证实肺功能严重受损（FEV1或DLCO或DLCO/VA＜预测值40%）。
10. 基线时存在或入组后可能发生的肿瘤骨转移导致的严重骨损伤，如入组前6个月内或入组后可能发生的承重病理性骨折、广泛骨转移或脊髓压迫；或与肿瘤骨转移相关的不可控疼痛。
11. 活动性或未控制的严重感染（≥CTCAE 2级感染）或不明原因发热＞38.5℃。
12. 临床控制不佳或需局部对症处理（如穿刺引流）的第三间隙积液（包括胸腔积液、腹水或心包积液）。受试者若经对症治疗（如穿刺引流和胸膜固定术）后临床稳定，且停止引流后至少3天积液量无明显增加，可入组。
13. 首次给药前2个月内，有出血倾向证据或病史，无论严重程度；首次给药前2周内，有咯血史（＞2.5ml/天）或存在未愈合伤口、溃疡或骨折。
14. 已知胃肠道功能受损或可能显著影响口服药物吸收或代谢的胃肠道疾病，如：恶心、呕吐、严重消化性溃疡病、肝硬化、活动性胃肠道出血、肠梗阻、肠穿孔、导致慢性腹泻的炎症性肠病（如结肠炎或克罗恩病），或其他影响片剂吞咽或显著损害口服药物吸收的状况。可能改变研究治疗吸收或妨碍片剂吞咽的重大胃肠道（食管、胃肠）手术史。
15. 首次给药前4周内接种过减毒活疫苗。
16. 首次给药前2年内需全身治疗的活动性自身免疫性疾病（如改善病情抗风湿药、皮质类固醇或免疫抑制剂），包括但不限于：自身免疫性肝炎、间质性肺炎、肠炎、血管炎、肾炎；需支气管扩张剂医疗干预的哮喘患者不符合条件。替代治疗（如甲状腺素、胰岛素或生理性皮质类固醇用于肾上腺或垂体功能不全）不视为全身治疗。
17. 诊断为免疫缺陷或目前正接受全身性糖皮质激素治疗或任何其他形式的免疫抑制治疗（剂量＞10mg/天泼尼松或其他等效皮质类固醇），且首次给药前2周内持续此类治疗。
18. 人类免疫缺陷病毒（HIV）抗体阳性、肝硬化或活动性病毒性肝炎：1) 活动性病毒性肝炎定义：乙型肝炎表面抗原（HBsAg）阳性且乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸（HBV DNA）拷贝数＞2500拷贝[cps]/mL或500 IU/mL；或丙型肝炎病毒（HCV）抗体阳性且丙型肝炎病毒核糖核酸（HCV RNA）拷贝数＞研究中心检测下限；2) 研究治疗期间定期评估并接受抗HBV治疗。
19. 活动性梅毒。
20. 需血液透析或腹膜透析的肾衰竭。
21. 控制不佳的糖尿病[空腹血糖（FBG）＞10 mmol/L]。
22. 器官移植史或准备进行器官移植。
23. 本研究排除首次给药前4周内经历以下情况的参与者：显著未控制的糖尿病[空腹血糖（FBG）＞10 mmol/L]；手术干预；或重大创伤性损伤。
24. 首次给药前2周内开始对1-2处病灶进行姑息性放疗。
25. 既往抗肿瘤治疗导致的毒性（脱发、色素沉着及无临床意义的实验室检查异常除外）未恢复至≤1级。周围神经毒性未恢复至≤2级（NCI CTCAE v5.0）。

26：26. 视网膜疾病史或现病史，如：视网膜静脉阻塞（RVO）、视网膜动脉阻塞（RAO）、视网膜血管炎、糖尿病视网膜病变、高血压视网膜病变、视网膜毛细血管病变（Coats病）、色素上皮脱离（RPED）等。

27. 与肌酸磷酸激酶升高相关的神经肌肉疾病史或现病史（如炎症性肌病、肌营养不良、肌萎缩侧索硬化、脊髓性肌萎缩、横纹肌溶解症）。

28. 妊娠或哺乳期受试者；29. 严重精神/心理障碍或药物滥用史。 30. 已知对研究产品任何成分过敏或敏感的受试者排除。 31. 研究者判断可能妨碍安全参与或损害研究目标的任何其他状况或情况。