KRAS 돌연변이 불후성 국소 진행성 또는 전이성 비소세포폐암에서의 툰라메티닙 병용 요법

포함 기준:

1. 사전 동의서, 모든 참가자는 서면 사전 동의를 제공합니다.
2. 18세 이상의 참가자는 본인의 사전 동의서에 서명합니다.
3. TNM 병기는 미국 암 공동 위원회(AJCC)의 AJCC 암 병기 매뉴얼 제8판에 따라 분류되었습니다. 적격 환자는 조직학적으로 또는 세포학적으로 확인된 절제 불가능한 국소 진행성 또는 전이성 NSCLC9(IIIB, IIIC, IV)을 가졌습니다.
4. 적격 환자는 진단 후 1차 표준 치료에 실패했거나 내약성이 없었습니다.
5. KRAS 구동 유전자 돌연변이 양성(포함: KRAS G12C 및 KRAS 비-G12C).
6. 환자는 RECIST v1.1에 의해 측정 가능한(표적) 병변으로 인정되는 질병 부위를 최소 1곳 이상 가져야 합니다(이전 방사선 치료 부위의 병변이 표적 병변으로 선택된 경우, 이 병변의 명확한 진행 증거가 있어야 함).
7. 동부 협동 종양학 그룹(ECOG) 수행 상태 0 또는 1.
8. 주요 장기 기능이 다음 요구 사항을 충족하며, 관련 검사 14일 이내에 수혈이나 조혈 자극 인자 약물 사용을 하지 않았음: 1) 혈소판 감소증(PLT) ≥100×109/L; 2) 혈액 헤모글로빈(HGB) ≥90g/L; 3) 호중구 수(NEUT) ≥1.5×109/L; 4) 크레아티닌 ≤1.5×ULN 또는 크레아티닌 청소율(CrCl) ≥50 mL/min(Cockroft-Gault 공식으로 계산); 5) 알라닌 아미노전이효소(ALT) 및 아스파르테이트 아미노전이효소(AST) ≤2.5×ULN(간 전이가 있는 환자의 경우 ≤5×ULN); 6) 총 빌리루빈 수준(TBIL) ≤1.5×ULN(길베르트 증후군 환자는 ≤3×ULN 허용); 직접 빌리루빈(DBIL)이 간외 폐쇄를 나타내는 경우, TBIL < 3.0 × ULN 허용; 7) 국제 표준화 비율(INR) 또는 프로트롬빈 시간(PT) ≤1.5×ULN, 활성화 부분 트롬보플라스틴 시간(APTT) ≤1.5×ULN, 연구자가 출혈 경향이 통제 가능하다고 평가한 환자; 8) 환자 등록을 위해 요단백 크레아티닌 비율이 2+ 이하이거나, 24시간 요단백이 1,000 mg 미만이어야 함.
9. 생존 기간이 최소 3개월 이상이어야 합니다.
10. 가임기 적격 환자(남녀)는 연구 기간 동안 및 마지막 연구 약물 투여 후 최소 6개월 동안 효과적인 피임 조치(호르몬 피임, 장벽 방법, 또는 금욕 포함)를 취하는 데 동의합니다.

제외 기준:

1. 대상자는 다음 시간 창 내에 항암제나 연구 약물을 투여받았음: 1) 본 연구 첫 투여 3년 이내에 모든 KRAS G12C 돌연변이 억제제, 포함하되 Sotorasib (AMG510), Adagrasib (MRTX849), IBI351 (GFH925), Glecirasib (JAB-21822), JDQ443, LY3537982, GDC-6036에 국한되지 않음; 2) 본 연구 첫 투여 3년 이내에 Cituximab 또는 그 유사체; 3) 이전 MEK 억제제 치료; 4) 본 연구 첫 투여 28일 이내에 모든 항암 치료(화학요법, 표적 치료, 면역요법 등 포함) 또는 기타 연구 약물; 5) 본 연구 첫 투여 2주 이내에 NMPA 승인 약물 라벨에 명시된 항종양 적응증을 가진 전통 중국 의약품(복합 Mylabris 캡슐, Kang'ai 주사, Kanglaite 캡슐/주사, Aidi 주사, Yadanzi 오일 주사/캡슐, Xiaoaiping 정제/주사, Huachansu 캡슐 등 포함)을 투여받았음; 본 연구에서 항암 치료(화학요법, 표적 치료, 면역요법 등 포함) 또는 기타 연구 약물 치료를 받기 28일 이내; 및 6) 연구 투여 14일 이내 또는 약물 반감기 5배 내(더 긴 쪽)에 알려진 CYP2D6, CYP3A4, P-gp, BCRP 민감 기질 및 좁은 치료 창을 가진 약물을 투여받았음, 연구자 및 관련 당사자들이 참가자 포함을 승인하지 않는 한.
2. 과거에 표준 치료 약물이 있는 다른 구동 유전자 돌연변이(예: EGFR, ALK, BRAF(V600E), HER-2, MET(엑손14), ROS1, RET 또는 NTRK1/2/3 등)를 가진 NSCLC.
3. 동시성 원발성 악성종양은 다음 상황을 제외하고 허용됨: 단일 수술 절차로 치료된 다른 악성종양, 등록 최소 3년 전부터 완전 관해 상태; 또는 치료되지 않은 기저세포암 또는 상피내암(예: 피부 상피내암, 유방 상피내암, 자궁경부 상피내암); 치료 없이 임상적 모니터링만 필요한 전립선암.
4. 증상이 있거나 진행적으로 악화되는 중추신경계 전이 또는 암성 수막염. 뇌 전이 병력이 있는 대상자는 임상적으로 안정적이고 다음 모든 기준을 충족하는 경우 포함 고려 가능: 1) 신경학적 증상 없음, 코르티코스테로이드 치료 필요 없음, 방사선 치료 적응증 없음; 최근 등록 전 영상 검사에서 가장 큰 병변의 최대 직경 ≤1.5 cm. 2) 활동성 중추신경계 전이(예: 뇌 또는 수막 전이)는 등록 적격 아님. 방사선 치료나 국소 치료를 받은 뇌 전이 대상자의 경우: - 코르티코스테로이드나 항간질제를 사용하지 않은 경우, 방사선 치료 완료 후 최소 7일간 무증상 상태 유지. - 코르티코스테로이드나 항간질제를 사용한 경우, 중단 후 최소 7일간 증상 상태 유지, 연구자가 뇌 전이가 안정적이고 통제되었다고 평가해야 함. 3) 중추신경계 방사선 치료 후 무증상인 대상자의 경우, 첫 연구 투여 최소 2주 전에 코르티코스테로이드 중단.
5. 다음 기준 중 하나를 충족하는 심혈관계: 1) 뉴욕 심장 협회(NYHA) 기능 등급 II 이상의 울혈성 심부전; 2) 약물 치료가 필요한 심한 부정맥; 3) 등록 6개월 이내 급성 심근경색, 심하거나 불안정한 협심증, 관상동맥 우회술(CABG), 또는 말초동맥 우회술; 4) 좌심실 구혈률(LVEF) <50%; 5) Fridericia 공식으로 측정한 휴식 QT 간격 연장(QTcF), 심전도 측정 QTcF > 470 ms(여성) 또는 > 450 ms(남성), 또는 torsades de pointes 위험 인자 존재, 예: 연구자가 평가한 임상적으로 유의한 저칼륨혈증, 장기 QT 증후군 가족력, 또는 가족성 부정맥 병력(예: Wolff-Parkinson-White 증후군); 6) 통제되지 않은 고혈압(표준 항고혈압 치료에도 수축기 혈압 ≥150 mmHg 및/또는 이완기 혈압 ≥100 mmHg로 정의);
6. 과거 6개월 이내에 동맥 또는 정맥 혈전성 사건을 경험한 환자, 예: 뇌혈관 사고(일과성 허혈 발작 포함), 심부정맥혈전증, 폐색전증, 고혈압 위기, 또는 고혈압성 뇌병증;
7. 경련 병력이 있는 환자는 제외됨.
8. 상대정맥.
9. 선별 기간 동안 활동성 비감염성 폐렴 및 간질 변화(간질성 폐질환, 방사선 폐렴, 또는 면역 관련 폐렴 등); 활동성 폐결핵; 진폐증; 또는 등급 ≥2로 분류된 기타 유형의 폐렴; 또는 폐기능 검사로 확인된 심한 폐기능 장애(FEV1 또는 DLCO 또는 DLCO/VA < 예측값의 40%).
10. 기저선에서 존재하거나 등록 후 발생 가능한 종양 골전이로 인한 심한 골 손상, 예: 체중 부하 병리적 골절, 광범위한 골전이, 또는 등록 6개월 이내 발생 또는 등록 후 발생 가능한 척수 압박; 또는 종양 골전이 관련 통제 불가능한 통증;
11. 활동성 또는 통제되지 않은 심한 감염(≥ CTCAE 등급 2 감염) 또는 설명되지 않은 발열 >38.5°C.
12. 임상적으로 통제가 잘 안 되거나 천자와 같은 국소 증상 관리가 필요한 제3 공간 삼출액(흉수, 복수, 또는 심낭삼출액 포함). 증상 치료(예: 천자 및 흉막 유착술) 후 임상적으로 안정적이고 배액 중단 후 최소 3일간 삼출액량이 유의하게 증가하지 않은 대상자는 등록 가능.
13. 첫 투여 2개월 이내, 중증도에 관계없이 출혈 경향의 증거나 병력이 있는 대상자; 첫 투여 2주 이내, 객혈 병력(>2.5 ml/일) 또는 치유되지 않은 상처, 궤양, 또는 골절이 있는 대상자;
14. 경구 약물의 흡수나 대사에 유의하게 영향을 줄 수 있는 위장관 기능 장애나 위장관 질환을 알고 있음, 예: 메스꺼움, 구토, 심한 소화성 궤양 질환, 간경변, 활동성 위장관 출혈, 장폐색, 장천공, 만성 설사를 유발하는 염증성 장질환(예: 대장염 또는 크론병), 또는 정제 삼키기나 경구 약물 흡수를 유의하게 손상시키는 기타 상태. 연구 치료 흡수를 변경하거나 정제 삼키기를 방해할 수 있는 주요 위장관(식도, 위장) 수술 병력;
15. 첫 투여 4주 이내에 생백신을 접종받음;
16. 첫 투여 2년 이내에 전신 치료가 필요한 활동성 자가면역 질환(예: 질병 수정 항류마티스 약물, 코르티코스테로이드, 또는 면역억제제), 포함하되 자가면역 간염, 간질성 폐렴, 장염, 혈관염, 신염에 국한되지 않음; 기관지 확장제로 의학적 개입이 필요한 천식 대상자는 적격 아님. 대체 요법(예: 갑상선 기능 저하증을 위한 티록신, 인슐린, 또는 부신 또는 뇌하수체 기능 부전을 위한 생리적 코르티코스테로이드)은 전신 치료로 간주되지 않음.
17. 면역결핍 진단 또는 현재 전신 글루코코르티코이드 치료 또는 기타 형태의 면역억제 치료(프레드니손 10 mg/일 이상 또는 기타 동등한 코르티코스테로이드 용량)를 받고 있으며, 첫 투여 2주 이내에 이러한 치료를 계속함;
18. 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 항체 양성, 간경변, 또는 활동성 바이러스 간염: 1) 활동성 바이러스 간염 정의: B형 간염 표면 항원(HBsAg) 양성 및 B형 간염 바이러스 디옥시리보핵산(HBV DNA) 카피 수 >2500 카피[cps]/mL 또는 500 IU/mL; 또는 C형 간염 바이러스(HCV) 항체 양성 및 C형 간염 바이러스 리보핵산(HCV RNA) 카피 수 >연구 현장 검출 하한; 2) 연구 치료 기간 동안 정기적 평가 및 항-HBV 치료 수령.
19. 활동성 매독
20. 혈액투석이나 복막투석이 필요한 신부전.
21. 통제가 잘 안 되는 당뇨병[공복 혈당(FBG) > 10 mmol/L];
22. 장기 이식 병력 또는 장기 이식 준비;
23. 본 연구는 첫 투여 4주 이내에 심한 통제되지 않은 당뇨병[공복 혈당(FBG) >10 mmol/L]; 수술적 개입; 또는 주요 외상성 손상을 경험한 참가자를 제외함.
24. 첫 투여 2주 이내에 질병 1-2 부위에 대한 완화 방사선 치료 시작
25. 이전 항종양 치료로 인한 독성(탈모, 과색소침착, 임상적 의미 없는 검사실 이상 제외)이 ≤ 등급 1로 회복되지 않음. 말초 신경독성이 ≤ 등급 2로 회복되지 않음(NCI CTCAE v5.0).

26: 26. 망막 질환 병력 또는 현재 존재, 예: 망막정맥폐쇄(RVO), 망막동맥폐쇄(RAO), 망막혈관염, 당뇨병성 망막병증, 고혈압성 망막병증, 망막모세혈관병증(Coats 병), 색소상피박리(RPED) 등.

27. CPK 상승과 관련된 신경근 질환 병력 또는 현재 존재(예: 염증성 근병증, 근이영양증, 근위축성 측삭 경화증, 척수성 근위축증, 횡문근융해증).

28. 임신 중이거나 수유 중인 대상자; 29. 심한 정신/심리적 장애 또는 약물 남용 병력. 30. 연구 제품의 어떤 성분에 대해 알려진 알레르기나 과민증이 있는 대상자는 연구에서 제외됨.

31. 연구자의 판단에 따라 연구 안전 참여를 방해하거나 연구 목표를 훼손할 수 있는 기타 상태나 상황.