Tunlametinib-kombinationsterapi vid KRAS-muterad icke-resekabel lokalavancerad eller metastaserad icke-småcellig lungcancer

Inklusionskriterier:

1. Informerat samtycke, alla deltagare kommer att lämna skriftligt informerat samtycke.
2. Deltagare äldre än 18 år undertecknade sitt eget informerade samtyckesformulär.
3. TNM-stadieindelningen klassificerades enligt den 8:e upplagan av AJCC Cancer Staging Manual från American Joint Committee on Cancer (AJCC). Berättigade patienter hade histologiskt eller cytologiskt bekräftad oresekabel, lokalt avancerad eller metastaserad NSCLC (IIIB, IIIC, IV).
4. Berättigade patienter hade misslyckats med eller varit intoleranta mot första linjens standardbehandling efter diagnos.
5. Positiv för KRAS-drivgenmutationer (inkluderande: KRAS G12C och KRAS icke-G12C).
6. Patienter krävdes ha minst 1 sjukdomsplats som kvalificerade som en mätbar (mål)lesion enligt RECIST v1.1 (Om lesionen på den tidigare strålbehandlingsplatsen väljs som mållesion, krävs tydliga bevis på progression av denna lesion).
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus 0 eller 1.
8. De större organens funktioner uppfyller följande krav, och ingen blodtransfusion eller användning av hematopoetiska stimulerande faktormediciner har genomförts inom 14 dagar före relevant undersökning: 1) Trombocytopeni (PLT) ≥100×10⁹/L; 2) Blodhemoglobin (HGB) ≥90 g/L; 3) Neutrofilantal (NEUT) ≥1,5×10⁹/L; 4) Kreatinin ≤1,5×ULN eller Kreatininclearance (CrCl) ≥50 mL/min (beräknad med Modification of Cockroft-Gault); 5) Alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (AST) ≤2,5×ULN (Om patienten har levermetastaser ≤5×ULN); 6) Totalt bilirubin (TBIL) ≤1,5×ULN (Patienter med Gilberts syndrom kan få ≤3×ULN); Om direkt bilirubin (DBIL) indikerar extrahepatisk obstruktion, är TBIL < 3,0 × ULN tillåtet; 7) Internationellt normaliserat förhållande (INR) eller protrombin tid (PT) ≤1,5×ULN, aktiverad partiell tromboplastintid (APTT) ≤1,5×ULN, patienter vars blödningstendens bedöms av forskarna som kontrollerbar 8) Urinprotein-kreatininförhållandet måste vara 2+ eller lägre, eller 24-timmars urinprotein måste vara mindre än 1 000 mg, för patientintagning.
9. Livsförväntningen bör vara minst 3 månader.
10. Berättigade patienter i barnafödande ålder (män och kvinnor) samtyckte till att vidta effektiva preventivmedelsåtgärder (inklusive hormonell preventivmedel, barriärmetoder eller avhållsamhet) under studiens gång och under minst 6 månader efter den sista studieläkemedelsadministreringen.

Exklusionskriterier:

1. Deltagare hade fått anticancermediciner eller undersökningsläkemedel inom följande tidsfönster: 1) Någon KRAS G12C-mutationshämmare inom 3 år före första dosen i denna studie, inklusive men inte begränsat till Sotorasib (AMG510), Adagrasib (MRTX849), IBI351 (GFH925), Glecirasib (JAB-21822), JDQ443, LY3537982 och GDC-6036; 2) Cituximab eller dess analoger inom 3 år före första dosen av denna studie; 3) Tidigare MEK-hämmartherapi; 4) Någon anticancertherapi (inklusive kemoterapi, målriktad terapi, immunterapi, etc.) eller något annat undersökningsläkemedel inom 28 dagar före första dosen av denna studie; 5) Fått traditionella kinesiska patentmediciner med explicita antitumörindikationer i NMPA-godkända läkemedelsetiketter inom 2 veckor före första dosen av denna studie (inklusive Compound Mylabris Capsules, Kang'ai Injection, Kanglaite Capsules/Injection, Aidi Injection, Yadanzi Oil Injection/kapslar, Xiaoaiping tabletter/injektion, Huachansu kapslar, etc.) inom 28 dagar före mottagande av någon anticancertherapi (inklusive kemoterapi, målriktad terapi, immunterapi, etc.) eller någon annan undersökningsläkemedelsterapi i denna studie; och 6) Fått kända CYP2D6-, CYP3A4-, P-gp- och BCRP-känsliga substrat med smala terapeutiska fönster inom 14 dagar före studiedosering eller inom 5 läkemedelshalveringstider (vilket som är längre), om inte deltagarna godkänns för inklusion av forskarna och alla inblandade parter.
2. NSCLC med andra drivgenmutationer som har standardbehandlingsläkemedel (såsom EGFR, ALK, BRAF(V600E), HER-2, MET(exon14), ROS1, RET eller NTRK1/2/3, etc.) tidigare.
3. Samtidiga primära maligniteter tillåts, utom under följande omständigheter: Andra maligniteter behandlade med ett enda kirurgiskt ingrepp, med komplett remission i minst 3 år före intagning; eller Obehandlad basalcells cancer eller cancer in situ (t.ex. cancer in situ i huden, bröstcancer in situ, cervikal cancer in situ); Prostatacancer som endast kräver klinisk övervakning utan behandling.
4. Symptomatiska eller progressivt försämrade CNS-metastaser eller karcinomatös meningit. Deltagare med historik av hjärnmetastaser kan övervägas för inklusion om kliniskt stabila, förutsatt att de uppfyller alla följande kriterier: 1) Avsaknad av neurologiska symptom, inget behov av kortikosteroidterapi och ingen indikation för strålterapi; den största lesionen på den senaste före-intagningsbildundersökningen måste ha en maximal diameter ≤1,5 cm. 2) Aktiva CNS-metastaser (t.ex. hjärn- eller meningealmetastaser) är inte berättigade för intagning. För deltagare med hjärnmetastaser som har genomgått strålterapi eller lokal behandling: - Om inga kortikosteroider eller antiepileptiska läkemedel användes, måste asymptomatiskt tillstånd upprätthållas i minst 7 dagar efter strålterapislut. - Om kortikosteroider eller antiepileptiska läkemedel användes, måste symptomatiskt tillstånd upprätthållas i minst 7 dagar efter avslut, och forskaren måste bedöma hjärnmetastaserna som stabila och kontrollerade. 3) För deltagare asymptomatiska efter CNS-strålterapi måste kortikosteroider ha avbrutits i minst 2 veckor före första studiedosen.
5. Kardiovaskulärt system som uppfyller något av följande kriterier: 1) Kongestiv hjärtsvikt vid New York Heart Association (NYHA) funktionsklass II eller högre; 2) Svår arytmi som kräver medicinering; 3) Akut hjärtinfarkt, svår eller instabil angina, kranskärlsbypassoperation (CABG) eller perifer artärbypassoperation inom 6 månader före intagning; 4) Vänsterkammarutstötningsfraktion (LVEF) <50%; 5) Förlängd viloperiod QT-intervall (QTcF) mätt med Fridericias formel, EKG-mätt QTcF > 470 ms hos kvinnor eller > 450 ms hos män, eller förekomst av riskfaktorer för torsades de pointes, såsom kliniskt signifikant hypokalemi bedömd av forskaren, familjehistorik för långt QT-syndrom eller familjär arytmihistorik (t.ex. Wolff-Parkinson-White syndrom); 6) Okontrollerad hypertoni (definierad som systoliskt blodtryck ≥150 mmHg och/eller diastoliskt blodtryck ≥100 mmHg trots standardiserad antihypertensiv terapi);
6. Patienter som har upplevt arteriella eller venösa trombotiska händelser under de senaste 6 månaderna, såsom cerebrovaskulära olyckor (inklusive transienta ischemiska attacker), djup ventrombos, lungemboli, hypertensiv kris eller hypertensiv encefalopati;
7. Patienter med historik av kramper exkluderades.
8. Översta hålvenen.
9. Aktiv icke-infektiös pneumoni med interstitiella förändringar som interstitiell lungsjukdom, strålningspneumonit eller immunrelaterad pneumoni under screeningsperioden; aktiv lungtuberkulos; pneumokonios; eller andra typer av pneumoni klassificerade som Grad ≥2; eller svår nedsättning av lungfunktion bekräftad av lungfunktionstester (FEV1 eller DLCO eller DLCO/VA <40% av förutsagt värde).
10. Svår benskada orsakad av tumörbensmetastaser närvarande vid baslinje eller sannolikt att uppstå efter intagning, såsom belastningsbara patologiska frakturer, omfattande bensmetastaser eller ryggmärgskompression som inträffat inom 6 månader före intagning eller sannolikt att inträffa efter intagning; eller okontrollerbar smärta relaterad till tumörbensmetastaser;
11. Aktiv eller okontrollerad svår infektion (≥ CTCAE Grad 2 infektion) eller oförklarad feber >38,5°C.
12. Tredje-rummets effusioner (inklusive pleuraeffusion, ascites eller perikardial effusion) som är dåligt kontrollerade kliniskt eller kräver lokal symtomatisk hantering såsom punktering. Deltagare kan intas om kliniskt stabila efter symtomatisk behandling (t.ex. punktering och pleurodes) utan signifikant ökning av effusionsvolym i minst 3 dagar efter avslutad dränage.
13. Inom 2 månader före första dosen, deltagare med tecken eller historik av blödningstendens, oavsett svårighetsgrad; inom 2 veckor före första dosen, deltagare med historik av hemoptys (>2,5 ml/dag) eller förekomst av oläkta sår, sår eller frakturer;
14. Känd nedsatt gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sjukdomar som kan påverka absorptionen eller metabolismen av orala läkemedel signifikant, såsom: illamående, kräkningar, svår peptisk ulcussjukdom, cirros, aktiv gastrointestinal blödning, tarmobstruktion, tarmperforation, inflammatorisk tarmsjukdom som orsakar kronisk diarré (t.ex. kolit eller Crohns sjukdom), eller andra tillstånd som påverkar tablettsväljning eller signifikant försämrar oral läkemedelsabsorption. Historik av större gastrointestinal (esofageal, gastrointestinal) kirurgi som kan ändra absorptionen av studieläkemedlet eller förhindra sväljning av tabletter;
15. Fått en levande försvagad vaccin inom 4 veckor före första dosen;
16. Aktiva autoimmuna sjukdomar som kräver systemisk behandling (t.ex. sjukdomsmodifierande antireumatiska läkemedel, kortikosteroider eller immunosuppressiva läkemedel) inom 2 år före första doseringen, inklusive men inte begränsat till: autoimmun hepatit, interstitiell pneumoni, enterit, vaskulit, nefrit; deltagare med astma som kräver medicinsk intervention med bronkodilatatorer är inte berättigade. Ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologiska kortikosteroider för binyre- eller hypofysinsufficiens) betraktas inte som systemisk behandling.
17. Diagnostiserad med immunbrist eller för närvarande får systemisk glukokortikoidterapi eller någon annan form av immunosuppressiv terapi (dos >10 mg/dag prednison eller andra ekvivalenta kortikosteroider), och fortsätter sådan terapi inom 2 veckor före första dosen;
18. Human Immunodeficiency Virus (HIV) antikropp positiv, cirros eller aktiv viral hepatit: 1) Definition av aktiv viral hepatit: Hepatitis B ytantigen (HBsAg) positiv med hepatitis B virus deoxiribonukleinsyra (HBV DNA) kopianummer >2500 kopior [cps]/mL eller 500 IU/mL; eller hepatitis C virus (HCV) antikropp positiv med hepatitis C virus ribonukleinsyra (HCV RNA) kopianummer >detektionsgränsen på studielokalen; 2) Regelbunden bedömning och mottagande av anti-HBV-terapi under hela studiebehandlingsperioden.
19. Aktiv syfilis
20. Njurinsufficiens som kräver hemodialys eller peritonealdialys.
21. Dåligt kontrollerad diabetes [fastande blodsocker (FBG) > 10 mmol/L];
22. Historik av organtransplantation eller förberedelse för organtransplantation;
23. Denna studie exkluderade deltagare som, inom 4 veckor före första dosen, hade upplevt signifikant okontrollerad diabetes [fastande blodsocker (FBG) >10 mmol/L]; kirurgisk intervention; eller större traumatisk skada.
24. Palliativ strålterapi till 1-2 sjukdomsplatser inleds inom 2 veckor före första dosen
25. Toxiciteter från tidigare antitumörterapi (exklusive håravfall, hyperpigmentering och laboratorietestavvikelser utan klinisk betydelse exkluderas) har inte återhämtat sig till ≤ Grad 1. Perifer neurotoxicitet har inte återhämtat sig till ≤ Grad 2 (NCI CTCAE v5.0).

26: 26. Historik eller nuvarande förekomst av näthinnesjukdomar, såsom: retinal venocklusion (RVO), retinal artär ocklusion (RAO), retinal vaskulit, diabetisk retinopati, hypertensiv retinopati, retinal kapilläropati (Costs sjukdom), pigmentepitelavlossning (RPED), etc.

27. Historik eller nuvarande förekomst av neuromuskulära sjukdomar associerade med förhöjd CPK (t.ex. inflammatoriska myopatier, muskulära dystrofier, amyotrofisk lateralskleros, spinal muskelatrofi, rabdomyolys).

28. Deltagare som är gravida eller ammar; 29. Svåra psykiska/psykologiska störningar eller historik av drogmissbruk. 30. Deltagare med känd allergi eller känslighet för någon komponent i undersökningsprodukten exkluderades från studien.

31. Alla andra tillstånd eller omständigheter som, i forskarens bedömning, skulle utesluta säker deltagande eller äventyra studiens mål.