Tunlametinib Combinatietherapie bij KRAS-Gemuteerd Onresectabel Lokaal Gevorderd of Uitgezaaid Niet-kleincellig Longcarcinoom

Inclusiecriteria:

1. Geïnformeerde toestemming: alle deelnemers zullen schriftelijke geïnformeerde toestemming verlenen.
2. Deelnemers ouder dan 18 jaar hebben zelf hun geïnformeerde toestemmingsformulier ondertekend.
3. De TNM-stadiëring werd geclassificeerd volgens de 8e editie van de AJCC Cancer Staging Manual van de American Joint Committee on Cancer (AJCC). In aanmerking komende patiënten hadden histologisch of cytologisch bevestigde niet-reseceerbare, lokaal gevorderde of gemetastaseerde NSCLC (stadium IIIB, IIIC, IV).
4. In aanmerking komende patiënten hadden gefaald bij of waren intolerant voor eerstelijns standaardbehandeling na diagnose.
5. Positief voor KRAS-drivergenmutaties (inclusief: KRAS G12C en KRAS non-G12C).
6. Patiënten moesten ten minste 1 ziekteplaats hebben die kwalificeerde als een meetbare (doel)laesie volgens RECIST v1.1 (als de laesie op de vorige bestralingsplaats wordt geselecteerd als doellaesie, moet er duidelijk bewijs zijn van progressie van deze laesie).
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 of 1.
8. De functies van de belangrijkste organen voldoen aan de volgende vereisten, en er is binnen 14 dagen voorafgaand aan het relevante onderzoek geen bloedtransfusie of gebruik van hematopoëtische stimulerende factorgeneesmiddelen uitgevoerd: 1) Trombocytopenie (PLT) ≥100×10⁹/L; 2) Bloedhemoglobine (HGB) ≥90 g/L; 3) Neutrofielentelling (NEUT) ≥1,5×10⁹/L; 4) Creatinine ≤1,5×ULN of creatinineklaring (CrCl) ≥50 mL/min (berekend met de Cockroft-Gault-modificatie); 5) Alanine-aminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST) ≤2,5×ULN (bij patiënten met levermetastasen ≤5×ULN); 6) Totaal bilirubinegehalte (TBIL) ≤1,5×ULN (patiënten met het syndroom van Gilbert mogen ≤3×ULN hebben); als direct bilirubine (DBIL) extrahepatische obstructie aangeeft, is TBIL < 3,0 × ULN toegestaan; 7) Internationale genormaliseerde ratio (INR) of protrombinetijd (PT) ≤1,5×ULN, geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT) ≤1,5×ULN, patiënten bij wie de bloedingstendens door de onderzoekers als beheersbaar wordt beoordeeld; 8) De urine-eiwit/creatinine-ratio moest 2+ of minder zijn, of het 24-uurs urine-eiwit moest minder dan 1.000 mg bedragen voor inschrijving van de patiënt.
9. De levensverwachting moet ten minste 3 maanden zijn.
10. In aanmerking komende patiënten in de vruchtbare leeftijd (mannen en vrouwen) stemden ermee in om tijdens de studieperiode en gedurende ten minste 6 maanden na de laatste toediening van het studiegeneesmiddel effectieve anticonceptiemaatregelen te nemen (inclusief hormonale anticonceptie, barrièremethoden of onthouding).

Exclusiecriteria:

1. Proefpersonen hadden binnen de volgende tijdvensters antikankergeneesmiddelen of onderzoeksgeneesmiddelen ontvangen: 1) Elke KRAS G12C-mutatie-remmer binnen 3 jaar voorafgaand aan de eerste dosis in deze studie, inclusief maar niet beperkt tot Sotorasib (AMG510), Adagrasib (MRTX849), IBI351 (GFH925), Glecirasib (JAB-21822), JDQ443, LY3537982 en GDC-6036; 2) Cituximab of zijn analogen binnen 3 jaar voorafgaand aan de eerste dosis van deze studie; 3) Eerdere MEK-remmertherapie; 4) Elke antikankertherapie (inclusief chemotherapie, doelgerichte therapie, immunotherapie, enz.) of enig ander onderzoeksgeneesmiddel binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van deze studie; 5) Ontvangst van traditionele Chinese patentgeneesmiddelen met expliciete antitumorindicaties in door de NMPA goedgekeurde geneesmiddelenlabels binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis van deze studie (inclusief Compound Mylabris-capsules, Kang'ai-injectie, Kanglaite-capsules/injectie, Aidi-injectie, Yadanzi-olie-injectie/capsules, Xiaoaiping-tabletten/injectie, Huachansu-capsules, enz.) binnen 28 dagen voorafgaand aan ontvangst van enige antikankertherapie (inclusief chemotherapie, doelgerichte therapie, immunotherapie, enz.) of enige andere onderzoeksgeneesmiddeltherapie in deze studie; en 6) Ontvangst van bekende CYP2D6-, CYP3A4-, P-gp- en BCRP-gevoelige substraten met smalle therapeutische vensters binnen 14 dagen voorafgaand aan de studietoediening of binnen 5 geneesmiddelhalfwaardetijden (afhankelijk van wat langer is), tenzij de deelnemers door de onderzoekers en alle betrokken partijen worden goedgekeurd voor inclusie.
2. NSCLC met andere drivergenmutaties die in het verleden standaardbehandelingsgeneesmiddelen hebben (zoals EGFR, ALK, BRAF(V600E), HER-2, MET(exon14), ROS1, RET of NTRK1/2/3, enz.).
3. Gelijktijdige primaire maligniteiten zijn toegestaan, behalve in de volgende omstandigheden: Andere maligniteiten behandeld met een enkele chirurgische ingreep, met volledige remissie gedurende ten minste 3 jaar voorafgaand aan inschrijving; of Onbehandeld basaalcelcarcinoom of carcinoma in situ (bijv. huidcarcinoom in situ, borstcarcinoom in situ, cervixcarcinoom in situ); Prostaatkanker die alleen klinische monitoring vereist zonder behandeling.
4. Symptomatische of progressief verslechterende CNS-metastasen of carcinomateuze meningitis. Proefpersonen met een voorgeschiedenis van hersenmetastasen kunnen worden overwogen voor inclusie als ze klinisch stabiel zijn, mits ze aan alle volgende criteria voldoen: 1) Afwezigheid van neurologische symptomen, geen behoefte aan corticosteroidtherapie en geen indicatie voor radiotherapie; de grootste laesie op de meest recente beeldvorming voorafgaand aan inschrijving moet een maximale diameter ≤1,5 cm hebben. 2) Actieve CNS-metastasen (bijv. hersen- of meningeale metastasen) komen niet in aanmerking voor inschrijving. Voor proefpersonen met hersenmetastasen die radiotherapie of lokale behandeling hebben ondergaan: - Als er geen corticosteroïden of anti-epileptica werden gebruikt, moet de asymptomatische status ten minste 7 dagen na voltooiing van de radiotherapie worden gehandhaafd. - Als corticosteroïden of anti-epileptica werden gebruikt, moet de symptomatische status ten minste 7 dagen na stopzetting worden gehandhaafd, en moet de onderzoeker de hersenmetastasen als stabiel en gecontroleerd beoordelen. 3) Voor proefpersonen die asymptomatisch zijn na CNS-radiotherapie, moeten corticosteroïden ten minste 2 weken voorafgaand aan de eerste studiedosis zijn stopgezet.
5. Cardiovasculair systeem dat aan een van de volgende criteria voldoet: 1) Congestief hartfalen in New York Heart Association (NYHA) functionele klasse II of hoger; 2) Ernstige aritmie die medicatie vereist; 3) Acuut myocardinfarct, ernstige of instabiele angina pectoris, coronaire bypass-transplantatie (CABG) of perifere arteriële bypass-transplantatie binnen 6 maanden voorafgaand aan inschrijving; 4) Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) <50%; 5) Verlenging van het rust-QT-interval (QTcF) gemeten met de Fridericia-formule, ECG-gemeten QTcF > 470 ms bij vrouwen of > 450 ms bij mannen, of aanwezigheid van risicofactoren voor torsades de pointes, zoals door de onderzoeker beoordeelde klinisch significante hypokaliëmie, familiegeschiedenis van lang QT-syndroom of familiale aritmiegeschiedenis (bijv. Wolff-Parkinson-White-syndroom); 6) Ongecontroleerde hypertensie (gedefinieerd als systolische bloeddruk ≥150 mmHg en/of diastolische bloeddruk ≥100 mmHg ondanks gestandaardiseerde antihypertensieve therapie).
6. Patiënten die binnen de afgelopen 6 maanden arteriële of veneuze trombotische gebeurtenissen hebben ervaren, zoals cerebrovasculaire accidenten (inclusief voorbijgaande ischemische aanvallen), diepe veneuze trombose, longembolie, hypertensieve crisis of hypertensieve encefalopathie.
7. Patiënten met een voorgeschiedenis van epileptische aanvallen werden uitgesloten.
8. De vena cava superior.
9. Actieve niet-infectieuze pneumonie met interstitiële veranderingen zoals interstitiële longziekte, bestralingspneumonitis of immuungerelateerde pneumonie tijdens de screeningsperiode; actieve tuberculose; pneumoconiose; of andere soorten pneumonie geclassificeerd als Graad ≥2; of ernstige beperking van de longfunctie bevestigd door longfunctietesten (FEV1 of DLCO of DLCO/VA <40% van voorspelde waarde).
10. Ernstige botbeschadiging veroorzaakt door tumorbotmetastasen aanwezig bij baseline of waarschijnlijk optredend na inschrijving, zoals dragende pathologische fracturen, uitgebreide botmetastasen of ruggenmergcompressie die zich binnen 6 maanden voorafgaand aan inschrijving voordeed of waarschijnlijk optreedt na inschrijving; of oncontroleerbare pijn gerelateerd aan tumorbotmetastasen.
11. Actieve of ongecontroleerde ernstige infectie (≥ CTCAE Graad 2 infectie) of onverklaarde koorts >38,5°C.
12. Derde-ruimte-effusies (inclusief pleura-effusie, ascites of pericardiale effusie) die klinisch slecht gecontroleerd zijn of lokale symptomatische behandeling vereisen zoals paracentese. Proefpersonen kunnen worden ingeschreven als ze klinisch stabiel zijn na symptomatische behandeling (bijv. paracentese en pleurodese) zonder significante toename van het effusievolume gedurende ten minste 3 dagen na stopzetting van drainage.
13. Binnen 2 maanden voorafgaand aan de eerste dosis, proefpersonen met bewijs of geschiedenis van bloedingstendens, ongeacht de ernst; binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis, proefpersonen met een voorgeschiedenis van hemoptyse (>2,5 ml/dag) of aanwezigheid van ongenezen wonden, zweren of fracturen.
14. Bekende verminderde gastro-intestinale (GI) functie of GI-aandoeningen die de absorptie of metabolisme van orale medicatie significant kunnen beïnvloeden, zoals: misselijkheid, braken, ernstige maagzweeraandoening, levercirrose, actieve gastro-intestinale bloeding, darmobstructie, darmperforatie, inflammatoire darmziekte die chronische diarree veroorzaakt (bijv. colitis of de ziekte van Crohn), of andere aandoeningen die het slikken van tabletten beïnvloeden of de orale geneesmiddelabsorptie significant belemmeren. Voorgeschiedenis van grote gastro-intestinale (slokdarm, maag-darm) chirurgie die de absorptie van de studiebehandeling kan veranderen of het slikken van tabletten kan voorkomen.
15. Ontvangst van een levend verzwakt vaccin binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis.
16. Actieve auto-immuunziekten die systemische behandeling vereisen (bijv. ziekte-modificerende antireumatische geneesmiddelen, corticosteroïden of immunosuppressiva) binnen 2 jaar voorafgaand aan de eerste dosering, inclusief maar niet beperkt tot: auto-immuunhepatitis, interstitiële pneumonie, enteritis, vasculitis, nefritis; proefpersonen met astma die medische interventie met bronchodilatatoren vereisen, komen niet in aanmerking. Vervangingstherapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïden voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie) wordt niet beschouwd als systemische behandeling.
17. Gediagnosticeerd met immunodeficiëntie of momenteel systemische glucocorticoidtherapie of enige andere vorm van immunosuppressieve therapie ontvangend (dosis >10 mg/dag prednison of andere equivalente corticosteroïden), en voortzetting van dergelijke therapie binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis.
18. Human Immunodeficiency Virus (HIV) antilichaam positief, levercirrose of actieve virale hepatitis: 1) Definitie van actieve virale hepatitis: Hepatitis B-oppervlakte-antigeen (HBsAg) positief met hepatitis B-virus deoxyribonucleïnezuur (HBV DNA) kopieaantal >2500 kopieën [cps]/mL of 500 IU/mL; of hepatitis C-virus (HCV) antilichaam positief met hepatitis C-virus ribonucleïnezuur (HCV RNA) kopieaantal >de ondergrens van detectie op de studielocatie; 2) Regelmatige beoordeling en ontvangst van anti-HBV-therapie gedurende de gehele studiebehandelingsperiode.
19. Actieve syfilis.
20. Nierfalen dat hemodialyse of peritoneale dialyse vereist.
21. Slecht gecontroleerde diabetes [nuchtere bloedglucose (FBG) > 10 mmol/L].
22. Voorgeschiedenis van orgaantransplantatie of voorbereiding voor orgaantransplantatie.
23. Deze studie sloot deelnemers uit die, binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis, significante ongecontroleerde diabetes [nuchtere bloedglucose (FBG) >10 mmol/L] hadden ervaren; chirurgische interventie; of groot traumatisch letsel.
24. Palliatieve radiotherapie op 1-2 ziekteplaatsen wordt gestart binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis.
25. Toxiciteiten als gevolg van eerdere antitumorale therapie (met uitzondering van alopecia, hyperpigmentatie en laboratoriumtestafwijkingen zonder klinische significantie) zijn niet hersteld tot ≤ Graad 1. Perifere neurotoxiciteit is niet hersteld tot ≤ Graad 2 (NCI CTCAE v5.0).

26. Voorgeschiedenis of huidige aanwezigheid van retinale aandoeningen, zoals: retinale veneuze occlusie (RVO), retinale arteriële occlusie (RAO), retinale vasculitis, diabetische retinopathie, hypertensieve retinopathie, retinale capillaropathie (ziekte van Coats), pigmentepitheel-loslating (RPED), enz.

27. Voorgeschiedenis of huidige aanwezigheid van neuromusculaire aandoeningen geassocieerd met verhoogde CPK (bijv. inflammatoire myopathieën, spierdystrofie, amyotrofische laterale sclerose, spinale musculaire atrofie, rabdomyolyse).

28. Proefpersonen die zwanger zijn of borstvoeding geven; 29. Ernstige psychiatrische/psychologische stoornissen of voorgeschiedenis van drugsverslaving. 30. Proefpersonen met bekende allergie of overgevoeligheid voor enig bestanddeel van het onderzoeksproduct werden uitgesloten van de studie.

31. Enige andere aandoening of omstandigheid die, naar het oordeel van de onderzoeker, veilige deelname aan of de doelstellingen van de studie in gevaar zou brengen.