Thérapie combinée au Tunlametinib dans le cancer du poumon non à petites cellules localement avancé ou métastatique non résécable avec mutation KRAS

Critères d'inclusion :

1. Consentement éclairé, tous les participants fourniront un consentement éclairé écrit.
2. Les participants de plus de 18 ans ont signé leur propre formulaire de consentement éclairé.
3. La classification TNM a été effectuée selon la 8e édition du manuel de stadification des cancers de l'American Joint Committee on Cancer (AJCC). Les patients éligibles avaient un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) localement avancé, métastatique ou non résécable, confirmé histologiquement ou cytologiquement (stades IIIB, IIIC, IV).
4. Les patients éligibles avaient échoué ou étaient intolérants au traitement standard de première ligne après le diagnostic.
5. Positif pour les mutations du gène pilote KRAS (incluant : KRAS G12C et KRAS non-G12C).
6. Les patients devaient présenter au moins une lésion mesurable (cible) selon les critères RECIST v1.1 (si une lésion précédemment irradiée est choisie comme lésion cible, une preuve claire de progression de cette lésion est requise).
7. État général (performance status) selon l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
8. Les fonctions des principaux organes répondent aux exigences suivantes, et aucune transfusion sanguine ou utilisation de facteurs de stimulation hématopoïétique n'a été effectuée dans les 14 jours précédant l'examen concerné : 1) Numération plaquettaire (PLT) ≥100×10⁹/L ; 2) Hémoglobine (HGB) ≥90 g/L ; 3) Numération des neutrophiles (NEUT) ≥1,5×10⁹/L ; 4) Créatinine ≤1,5×ULN ou clairance de la créatinine (CrCl) ≥50 mL/min (calculée selon la formule de Cockcroft-Gault modifiée) ; 5) Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤2,5×ULN (≤5×ULN en cas de métastases hépatiques) ; 6) Taux de bilirubine totale (TBIL) ≤1,5×ULN (≤3×ULN pour les patients atteints du syndrome de Gilbert) ; si la bilirubine directe (DBIL) indique une obstruction extrahépatique, alors TBIL < 3,0 × ULN est acceptable ; 7) Rapport international normalisé (INR) ou temps de prothrombine (PT) ≤1,5×ULN, temps de céphaline activé (TCA) ≤1,5×ULN, sauf si le risque hémorragique est jugé contrôlable par les investigateurs ; 8) Le rapport protéinurie/créatininurie doit être ≤ 2+ ou la protéinurie des 24 heures < 1 000 mg pour l'inclusion.
9. L'espérance de vie doit être d'au moins 3 mois.
10. Les patients éligibles en âge de procréer (hommes et femmes) acceptent d'utiliser des moyens de contraception efficaces (contraception hormonale, méthodes barrières ou abstinence) pendant l'étude et pendant au moins 6 mois après la dernière administration du traitement.

Critères d'exclusion :

1. Les sujets ont reçu des médicaments anticancéreux ou expérimentaux dans les délais suivants : 1) Tout inhibiteur de la mutation KRAS G12C dans les 3 ans avant la première dose de cette étude, incluant mais non limité à Sotorasib (AMG510), Adagrasib (MRTX849), IBI351 (GFH925), Glecirasib (JAB-21822), JDQ443, LY3537982 et GDC-6036 ; 2) Cituximab ou ses analogues dans les 3 ans avant la première dose ; 3) Traitement antérieur par inhibiteur de MEK ; 4) Tout traitement anticancéreux (chimiothérapie, thérapie ciblée, immunothérapie, etc.) ou autre médicament expérimental dans les 28 jours précédant la première dose ; 5) Médicaments traditionnels chinois à indication antitumorale explicitement mentionnée sur l'étiquette approuvée par le NMPA dans les 2 semaines précédant la première dose (incluant les capsules de Mylabris composé, l'injection Kang'ai, les capsules/injection Kanglaite, l'injection Aidi, l'injection/capsules d'huile de Yadanzi, les comprimés/injection Xiaoaiping, les capsules Huachansu, etc.) dans les 28 jours précédant tout traitement anticancéreux ou autre traitement expérimental dans cette étude ; et 6) Substrats sensibles connus du CYP2D6, CYP3A4, P-gp et BCRP à marge thérapeutique étroite dans les 14 jours précédant la dose ou dans les 5 demi-vies (selon la durée la plus longue), sauf si l'inclusion est approuvée par les investigateurs et toutes les parties concernées.
2. CBNPC avec d'autres mutations de gènes pilotes ayant des traitements standards (comme EGFR, ALK, BRAF(V600E), HER-2, MET(exon14), ROS1, RET ou NTRK1/2/3, etc.) dans le passé.
3. Les tumeurs primaires concomitantes sont autorisées, sauf dans les cas suivants : Autres tumeurs malignes traitées par une intervention chirurgicale unique, en rémission complète depuis au moins 3 ans avant l'inclusion ; ou Carcinome basocellulaire ou carcinome in situ non traités (ex. : carcinome in situ cutané, mammaire, cervical) ; Cancer de la prostate ne nécessitant qu'une surveillance clinique sans traitement.
4. Métastases cérébrales symptomatiques ou progressives ou méningite carcinomateuse. Les sujets avec antécédents de métastases cérébrales peuvent être inclus si cliniquement stables, sous réserve de remplir tous ces critères : 1) Absence de symptômes neurologiques, pas de corticothérapie nécessaire, pas d'indication de radiothérapie ; la plus grande lésion sur l'imagerie la plus récente avant inclusion doit avoir un diamètre maximal ≤1,5 cm. 2) Les métastases actives du SNC (ex. : cérébrales ou méningées) ne sont pas éligibles. Pour les sujets avec métastases cérébrales ayant reçu une radiothérapie ou un traitement local : - Si pas de corticostéroïdes ou d'anticonvulsivants utilisés, état asymptomatique maintenu pendant au moins 7 jours après la fin de la radiothérapie. - Si corticostéroïdes ou anticonvulsivants utilisés, état asymptomatique maintenu pendant au moins 7 jours après l'arrêt, et l'investigateur doit juger les métastases stables et contrôlées. 3) Pour les sujets asymptomatiques après radiothérapie du SNC, les corticostéroïdes doivent avoir été arrêtés depuis au moins 2 semaines avant la première dose.
5. Système cardiovasculaire répondant à l'un de ces critères : 1) Insuffisance cardiaque congestive de classe fonctionnelle II ou plus selon la NYHA ; 2) Arythmie sévère nécessitant un traitement ; 3) Infarctus aigu du myocarde, angor sévère ou instable, pontage aorto-coronarien (PAC) ou pontage artériel périphérique dans les 6 mois avant l'inclusion ; 4) Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 % ; 5) Allongement de l'intervalle QT au repos (QTcF) mesuré par la formule de Fridericia, QTcF > 470 ms chez les femmes ou > 450 ms chez les hommes, ou facteurs de risque de torsades de pointes (ex. : hypokaliémie cliniquement significative, antécédents familiaux de syndrome du QT long, ou arythmies familiales comme le syndrome de Wolff-Parkinson-White) ; 6) Hypertension non contrôlée (pression artérielle systolique ≥150 mmHg et/ou diastolique ≥100 mmHg malgré traitement antihypertenseur standardisé).
6. Patients ayant présenté des événements thrombotiques artériels ou veineux dans les 6 derniers mois (ex. : accidents vasculaires cérébraux, thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire, crise hypertensive, encéphalopathie hypertensive).
7. Patients avec antécédents de convulsions exclus.
8. La veine cave supérieure.
9. Pneumonie non infectieuse active avec modifications interstitielles (ex. : maladie pulmonaire interstitielle, pneumopathie radique, pneumonie immuno-induite) pendant la période de sélection ; tuberculose active ; pneumoconiose ; ou autres pneumonies de grade ≥2 ; ou altération sévère de la fonction pulmonaire confirmée par tests (VEMS ou DLCO ou DLCO/VA < 40 % de la valeur prédite).
10. Lésions osseuses sévères causées par des métastases osseuses présentes à l'inclusion ou susceptibles de survenir après l'inclusion (ex. : fractures pathologiques en charge, métastases osseuses étendues, compression médullaire survenues dans les 6 mois avant l'inclusion ou susceptibles de survenir après ; ou douleurs incontrôlables liées aux métastases osseuses).
11. Infection active ou non contrôlée sévère (≥ grade 2 CTCAE) ou fièvre inexpliquée >38,5°C.
12. Épanchements des troisième espaces (pleural, péritonéal, péricardique) mal contrôlés cliniquement ou nécessitant un traitement symptomatique local (ex. : ponction). Les sujets peuvent être inclus si cliniquement stables après traitement symptomatique (ex. : ponction et pleurodèse) sans augmentation significative du volume d'épanchement pendant au moins 3 jours après arrêt du drainage.
13. Dans les 2 mois avant la première dose, sujets avec signes ou antécédents de tendance hémorragique, quelle que soit la sévérité ; dans les 2 semaines avant la première dose, sujets avec antécédents d'hémoptysie (>2,5 ml/jour) ou présence de plaies non cicatrisées, ulcères ou fractures.
14. Altération connue de la fonction gastro-intestinale (GI) ou maladies GI pouvant significativement affecter l'absorption ou le métabolisme des médicaments oraux (ex. : nausées, vomissements, ulcère gastro-duodénal sévère, cirrhose, saignement GI actif, occlusion intestinale, perforation intestinale, maladie inflammatoire chronique de l'intestin avec diarrhée chronique, ou autres conditions affectant la déglutition ou l'absorption orale). Antécédents de chirurgie GI majeure pouvant altérer l'absorption du traitement ou empêcher la déglutition des comprimés.
15. Vaccin vivant atténué reçu dans les 4 semaines avant la première dose.
16. Maladies auto-immunes actives nécessitant un traitement systémique (ex. : médicaments antirhumatismaux modificateurs de la maladie, corticostéroïdes, immunosuppresseurs) dans les 2 ans avant la première dose, incluant mais non limité à : hépatite auto-immune, pneumonie interstitielle, entérite, vascularite, néphrite ; les sujets avec asthme nécessitant une intervention médicale par bronchodilatateurs ne sont pas éligibles. Un traitement de substitution (ex. : thyroxine, insuline, ou corticostéroïdes physiologiques pour insuffisance surrénale ou hypophysaire) n'est pas considéré comme un traitement systémique.
17. Immunodéficience diagnostiquée ou traitement systémique par glucocorticoïdes ou autre immunosuppresseur (dose >10 mg/jour de prednisone ou équivalent) poursuivi dans les 2 semaines avant la première dose.
18. Sérologie positive pour le VIH, cirrhose, ou hépatite virale active : 1) Définition de l'hépatite virale active : Antigène HBs positif avec ADN du VHB >2500 copies/mL ou 500 UI/mL ; ou anticorps anti-VHC positif avec ARN du VHC > limite de détection du site ; 2) Évaluation régulière et traitement anti-VHB pendant toute la durée de l'étude.
19. Syphilis active.
20. Insuffisance rénale nécessitant une hémodialyse ou une dialyse péritonéale.
21. Diabète mal contrôlé [glycémie à jeun (GAJ) > 10 mmol/L].
22. Antécédents de transplantation d'organe ou préparation à une transplantation.
23. Sont exclus les participants ayant présenté, dans les 4 semaines avant la première dose : diabète significativement non contrôlé (GAJ >10 mmol/L) ; intervention chirurgicale ; ou traumatisme majeur.
24. Radiothérapie palliative sur 1-2 sites initiée dans les 2 semaines avant la première dose.
25. Les toxicités résultant d'un traitement anticancéreux antérieur (sauf alopécie, hyperpigmentation, et anomalies de laboratoire sans signification clinique) ne sont pas résolues à ≤ grade 1. La neurotoxicité périphérique n'est pas résolue à ≤ grade 2 (NCI CTCAE v5.0).

26. Antécédents ou présence actuelle de maladies rétiniennes (ex. : occlusion veineuse rétinienne (OVR), occlusion artérielle rétinienne (OAR), vascularite rétinienne, rétinopathie diabétique, rétinopathie hypertensive, capillaropathie rétinienne (maladie de Coats), décollement de l'épithélium pigmentaire (DEP), etc.).

27. Antécédents ou présence actuelle de maladies neuromusculaires associées à une élévation de la CPK (ex. : myopathies inflammatoires, dystrophie musculaire, sclérose latérale amyotrophique, amyotrophie spinale, rhabdomyolyse).

28. Sujets enceintes ou allaitantes ; 29. Troubles psychiatriques/psychologiques sévères ou antécédents de toxicomanie. 30. Sujets avec allergie ou sensibilité connue à un composant du produit investigational exclus de l'étude.

31. Toute autre condition ou circonstance qui, selon le jugement de l'investigateur, pourrait compromettre la participation sécuritaire ou les objectifs de l'étude.