Terapia de Combinação com Tunlametinib em Cancro do Pulmão de Células não Pequenas, Localmente Avançado Irressecável ou Metastático, com Mutação KRAS

Critérios de Inclusão:

1. Consentimento informado, todos os participantes fornecerão consentimento informado por escrito.
2. Participantes com mais de 18 anos de idade assinaram o seu próprio formulário de consentimento informado.
3. A estadiagem TNM foi classificada de acordo com a 8ª edição do Manual de Estadiamento do Cancro da AJCC (American Joint Committee on Cancer). Os doentes elegíveis tinham NSCLC (IIIB, IIIC, IV) localmente avançado, irressecável ou metastático, confirmado histológica ou citologicamente.
4. Os doentes elegíveis falharam ou foram intolerantes ao tratamento padrão de primeira linha após o diagnóstico.
5. Positivo para mutações do gene condutor KRAS (incluindo: KRAS G12C e KRAS não-G12C).
6. Os doentes tinham de ter pelo menos 1 local de doença que se qualificasse como lesão mensurável (alvo) segundo RECIST v1.1 (Se a lesão no local de radioterapia anterior for selecionada como lesão alvo, há evidência clara de progressão desta lesão).
7. Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
8. As funções dos principais órgãos cumprem os seguintes requisitos, e não foi realizada transfusão de sangue ou uso de fármacos estimulantes da hematopoiese nos 14 dias anteriores ao exame relevante: 1) Trombocitopenia (PLT) ≥100×109/L; 2) Hemoglobina sanguínea (HGB) ≥90g/L; 3) Contagem de neutrófilos (NEUT) ≥1,5×109/L; 4) Creatinina ≤1,5×ULN ou depuração da creatinina (CrCl) ≥50 mL/min (calculada usando a Modificação de Cockroft-Gault); 5) Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato transaminase (AST) ≤2,5×ULN (Se o doente tiver metastização hepática ≤5×ULN); 6) Nível de bilirrubina total (TBIL) ≤1,5×ULN (Doentes com síndrome de Gilbert podem receber ≤3×ULN.); Se a bilirrubina direta (DBIL) indicar obstrução extra-hepática, então TBIL < 3,0 × ULN é permitido; 7) Razão normalizada internacional (INR) ou tempo de protrombina (PT) ≤1,5×ULN, tempo de tromboplastina parcial ativada (APTT) ≤1,5×ULN, doentes cuja tendência hemorrágica é avaliada pelos investigadores como controlável; 8) A razão proteína/creatinina na urina tinha de ser 2+ ou menos, ou a proteína urinária de 24 horas tinha de ser inferior a 1000 mg, para inclusão do doente.
9. A esperança de vida deve ser de pelo menos 3 meses.
10. Doentes elegíveis em idade fértil (homens e mulheres) concordaram em tomar medidas contracetivas eficazes (incluindo contraceção hormonal, métodos de barreira ou abstinência) durante o período do estudo e durante pelo menos 6 meses após a última administração do fármaco do estudo.

Critérios de Exclusão:

1. Os sujeitos receberam fármacos anticancerígenos ou fármacos experimentais dentro da seguinte janela temporal: 1) Qualquer inibidor da mutação KRAS G12C nos 3 anos anteriores à primeira dose neste estudo, incluindo, mas não limitado a Sotorasib (AMG510), Adagrasib (MRTX849), IBI351 (GFH925), Glecirasib (JAB-21822), JDQ443, LY3537982 e GDC-6036; 2) Cituximab ou seus análogos nos 3 anos anteriores à primeira dose deste estudo; 3) Terapia prévia com inibidor de MEK; 4) Qualquer terapia anticancerígena (incluindo quimioterapia, terapia dirigida, imunoterapia, etc.) ou qualquer outro fármaco experimental nos 28 dias anteriores à primeira dose deste estudo; 5) Recebeu medicamentos tradicionais chineses com indicações antitumorais explícitas nos rótulos aprovados pela NMPA nas 2 semanas anteriores à primeira dose deste estudo (incluindo Cápsulas de Mylabris Composto, Injeção de Kang'ai, Cápsulas/Injeção de Kanglaite, Injeção de Aidi, Injeção/cápsulas de Óleo de Yadanzi, Comprimidos/injeção de Xiaoaiping, Cápsulas de Huachansu, etc.) nos 28 dias anteriores a receber qualquer terapia anticancerígena (incluindo quimioterapia, terapia dirigida, imunoterapia, etc.) ou qualquer outra terapia com fármaco experimental neste estudo; e 6) Recebeu substratos sensíveis conhecidos de CYP2D6, CYP3A4, P-gp e BCRP com janelas terapêuticas estreitas nos 14 dias anteriores à dose do estudo ou dentro de 5 meias-vidas do fármaco (o que for mais longo), a menos que os participantes sejam aprovados para inclusão pelos investigadores e todas as partes envolvidas.
2. NSCLC com outras mutações do gene condutor que têm fármacos de tratamento padrão (como EGFR, ALK, BRAF(V600E), HER-2, MET(exon14), ROS1, RET ou NTRK1/2/3, etc.) no passado.
3. Neoplasias primárias concomitantes são permitidas, exceto nas seguintes circunstâncias: Outras neoplasias tratadas com um único procedimento cirúrgico, com remissão completa durante pelo menos 3 anos antes da inclusão; ou Carcinoma basocelular não tratado ou carcinoma in situ (ex., carcinoma in situ da pele, carcinoma in situ da mama, carcinoma in situ do colo do útero); Cancro da próstata que requer apenas monitorização clínica sem tratamento.
4. Metastizações sintomáticas ou progressivamente pioradas do SNC ou meningite carcinomatosa. Sujeitos com história de metastizações cerebrais podem ser considerados para inclusão se clinicamente estáveis, desde que cumpram todos os seguintes critérios: 1) Ausência de sintomas neurológicos, não requerendo terapia com corticosteroides, e sem indicação para radioterapia; a maior lesão no estudo de imagem mais recente pré-inclusão deve ter um diâmetro máximo ≤1,5 cm. 2) Metastizações ativas do SNC (ex., cerebrais ou meníngeas) não são elegíveis para inclusão. Para sujeitos com metastizações cerebrais que foram submetidos a radioterapia ou tratamento local: - Se não foram usados corticosteroides ou fármacos antiepiléticos, o estado assintomático deve ser mantido durante pelo menos 7 dias após a conclusão da radioterapia. - Se foram usados corticosteroides ou fármacos antiepiléticos, o estado sintomático deve ser mantido durante pelo menos 7 dias após a descontinuação, e o investigador deve avaliar as metastizações cerebrais como estáveis e controladas. 3) Para sujeitos assintomáticos após radioterapia do SNC, os corticosteroides devem ter sido descontinuados pelo menos 2 semanas antes da primeira dose do estudo.
5. Sistema cardiovascular cumprindo qualquer dos seguintes critérios: 1) Insuficiência cardíaca congestiva na classe funcional II ou superior da New York Heart Association (NYHA); 2) Arritmia grave requerendo medicação; 3) Enfarte agudo do miocárdio, angina grave ou instável, bypass da artéria coronária (CABG) ou bypass da artéria periférica nos 6 meses anteriores à inclusão; 4) Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) <50%; 5) Prolongamento do intervalo QT em repouso (QTcF) medido pela fórmula de Fridericia, QTcF > 470 ms em mulheres ou > 450 ms em homens no ECG, ou presença de fatores de risco para torsades de pointes, como hipocalemia clinicamente significativa avaliada pelo investigador, história familiar de síndrome do QT longo, ou história familiar de arritmia (ex., síndrome de Wolff-Parkinson-White); 6) Hipertensão não controlada (definida como pressão arterial sistólica ≥150 mmHg e/ou pressão arterial diastólica ≥100 mmHg apesar de terapia anti-hipertensiva padronizada);
6. Doentes que experienciaram eventos trombóticos arteriais ou venosos nos últimos 6 meses, como acidentes vasculares cerebrais (incluindo ataques isquémicos transitórios), trombose venosa profunda, embolia pulmonar, crise hipertensiva, ou encefalopatia hipertensiva;
7. Doentes com história de convulsões foram excluídos.
8. A veia cava superior.
9. Pneumonia ativa não infecciosa com alterações intersticiais como doença pulmonar intersticial, pneumonite por radiação, ou pneumonia imuno-relacionada durante o período de rastreio; tuberculose pulmonar ativa; pneumoconiose; ou outros tipos de pneumonia classificados como Grau ≥2; ou comprometimento grave da função pulmonar confirmado por testes de função pulmonar (FEV1 ou DLCO ou DLCO/VA <40% do valor previsto).
10. Dano ósseo grave causado por metastizações ósseas tumorais presentes na linha de base ou prováveis de ocorrer após a inclusão, como fraturas patológicas de carga, metastizações ósseas extensas, ou compressão medular ocorrendo nos 6 meses anteriores à inclusão ou prováveis de ocorrer após a inclusão; ou dor incontrolável relacionada com metastizações ósseas tumorais;
11. Infeção ativa ou não controlada grave (infeção ≥ Grau 2 CTCAE) ou febre inexplicada >38,5°C.
12. Efusões de terceiro espaço (incluindo derrame pleural, ascite, ou derrame pericárdico) que são mal controladas clinicamente ou requerem gestão sintomática local como paracentese. Os sujeitos podem ser incluídos se clinicamente estáveis após tratamento sintomático (ex., paracentese e pleurodese) sem aumento significativo do volume da efusão durante pelo menos 3 dias após a cessação da drenagem.
13. Nos 2 meses anteriores à primeira dose, sujeitos com evidência ou história de tendência hemorrágica, independentemente da gravidade; nas 2 semanas anteriores à primeira dose, sujeitos com história de hemoptise (>2,5 ml/dia) ou presença de feridas não cicatrizadas, úlceras, ou fraturas;
14. Função gastrointestinal (GI) comprometida conhecida ou doenças GI que possam afetar significativamente a absorção ou metabolismo de medicamentos orais, como: náuseas, vómitos, doença ulcerosa péptica grave, cirrose, hemorragia gastrointestinal ativa, obstrução intestinal, perfuração intestinal, doença inflamatória intestinal causando diarreia crónica (ex., colite ou doença de Crohn), ou outras condições que afetem a deglutição de comprimidos ou prejudiquem significativamente a absorção de fármacos orais. História de cirurgia gastrointestinal maior (esofágica, gastrointestinal) que possa alterar a absorção do tratamento do estudo ou impedir a deglutição de comprimidos;
15. Recebeu uma vacina atenuada viva nas 4 semanas anteriores à primeira dose;
16. Doenças autoimunes ativas requerendo tratamento sistémico (ex., fármacos antirreumáticos modificadores da doença, corticosteroides, ou imunossupressores) nos 2 anos anteriores à primeira dose, incluindo, mas não limitado a: hepatite autoimune, pneumonia intersticial, enterite, vasculite, nefrite; sujeitos com asma requerendo intervenção médica com broncodilatadores não são elegíveis. Terapia de substituição (ex., tiroxina, insulina, ou corticosteroides fisiológicos para insuficiência adrenal ou pituitária) não é considerada tratamento sistémico.
17. Diagnosticado com imunodeficiência ou atualmente a receber terapia sistémica com glucocorticoides ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora (dose >10 mg/dia de prednisona ou outros corticosteroides equivalentes), e continuando tal terapia nas 2 semanas anteriores à primeira dose;
18. Anticorpo do Vírus da Imunodeficiência Humana (VIH) positivo, cirrose, ou hepatite viral ativa: 1) Definição de hepatite viral ativa: Antigénio de superfície da hepatite B (HBsAg) positivo com número de cópias de ácido desoxirribonucleico do vírus da hepatite B (ADN do VHB) >2500 cópias [cps]/mL ou 500 UI/mL; ou anticorpo do vírus da hepatite C (VHC) positivo com número de cópias de ácido ribonucleico do vírus da hepatite C (ARN do VHC) > o limite inferior de deteção no local do estudo; 2) Avaliação regular e receção de terapia anti-VHB durante todo o período de tratamento do estudo.
19. Sífilis ativa
20. Insuficiência renal requerendo hemodiálise ou diálise peritoneal.
21. Diabetes mal controlada [glicemia em jejum (FBG) > 10 mmol/L];
22. História de transplante de órgãos ou preparação para transplante de órgãos;
23. Este estudo excluiu participantes que, nas 4 semanas anteriores à primeira dose, tinham experienciado diabetes significativamente não controlada [glicemia em jejum (FBG) >10 mmol/L]; intervenção cirúrgica; ou lesão traumática maior.
24. Radioterapia paliativa para 1-2 locais de doença é iniciada nas 2 semanas anteriores à primeira dose
25. Toxicidades resultantes de terapia antitumoral prévia (excluindo alopecia, hiperpigmentação, e anomalias de testes laboratoriais sem significado clínico são excluídas) não resolveram para ≤ Grau 1. Neurotoxicidade periférica não resolveu para ≤ Grau 2 (NCI CTCAE v5.0).

26: 26. História ou presença atual de doenças da retina, como: oclusão da veia retiniana (OVR), oclusão da artéria retiniana (OAR), vasculite retiniana, retinopatia diabética, retinopatia hipertensiva, retinopatia capilar (doença de Coats), descolamento do epitélio pigmentar (DEP), etc.

27. História ou presença atual de doenças neuromusculares associadas a CPK elevada (ex., miopatias inflamatórias, distrofia muscular, esclerose lateral amiotrófica, atrofia muscular espinhal, rabdomiólise).

28. Sujeitos que estão grávidas ou a amamentar; 29. Distúrbios psiquiátricos/psicológicos graves ou história de abuso de drogas. 30. Sujeitos com alergia ou sensibilidade conhecida a qualquer componente do produto em investigação foram excluídos do estudo.

31. Qualquer outra condição ou circunstância que, no julgamento do investigador, impediria a participação segura ou comprometeria os objetivos do estudo.