Tunlametinib-yhdistelmähoito KRAS-mutatoituneessa leikkaamattomassa paikallisesti edenneessä tai etäpesäkkeisessä ei-pienisoluisen keuhkosyövän hoidossa

Sisällytyskriteerit:

1. Tietoon perustuva suostumus, kaikki osallistujat antavat kirjallisen tietoon perustuvan suostumuksensa.
2. Yli 18-vuotiaat osallistujat allekirjoittivat oman tietoon perustuvan suostumuslomakkeensa.
3. TNM-luokittelu tehtiin American Joint Committee on Cancerin (AJCC) 8. painoksen mukaisesti. Kelvollisilla potilailla oli histologisesti tai sytologisesti varmistettu leikkaamaton, paikallisesti edistynyt tai etäpesäkkeellinen NSCLC9(IIIB、IIIC、IV).
4. Kelvolliset potilaat olivat epäonnistuneet tai olleet sietämättömiä ensimmäisen linjan standardihoidolle diagnoosin jälkeen.
5. Positiivinen KRAS-ajuriinimutaatioille (mukaan lukien: KRAS G12C ja KRAS ei-G12C).
6. Potilailla oli oltava vähintään yksi RECIST v1.1:n mukainen mitattava (kohde)pesäke (Jos aiemman sädehoidon kohdalla oleva pesäke valitaan kohdepesäkkeeksi, tämän pesäkkeen etenemisestä on oltava selkeät todisteet).
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) suorituskykyluokka 0 tai 1.
8. Pääelinten toiminnot täyttävät seuraavat vaatimukset, eikä verensiirtoa tai verenmuodostusta stimuloivia lääkeaineita ole tehty 14 päivän aikana ennen asiaankuuluvaa tutkimusta: 1) Trombosytopenia (PLT) ≥100×109/L； 2) Veren hemoglobiini (HGB) ≥90g/L； 3) Neutrofiilien lukumäärä (NEUT) ≥1.5×109/L； 4) Kreatiniini ≤1.5×YLN tai kreatiniinin puhdistuma (CrCl) ≥50 mL/min (laskettu Cockroft-Gaultin muunnelmalla)； 5) Alaniamiinitransferaasi (ALT) ja aspartaattitransferaasi (AST) ≤2.5×YLN (Jos potilaalla on maksan etäpesäkkeitä ≤5×YLN)； 6) Kokonaisbilirubiinitaso (TBIL) ≤1.5×YLN (Gilbertin oireyhtymää saavilla potilailla sallitaan ≤3×YLN.)；Jos suora bilirubiini (DBIL) osoittaa maksan ulkopuolista tukosta, sallitaan TBIL < 3.0 × YLN； 7) Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) tai protrombiiniaika (PT) ≤1.5×YLN，aktivoidun osittaisen tromboplastiiniajan (APTT) ≤1.5×YLN，tutkijoiden arvioimana verenvuototaipumus hallittavissa olevilla potilailla 8) Virtsan proteiini-kreatiniinisuhteen oli oltava 2+ tai vähemmän, tai 24 tunnin virtsaproteiinin alle 1000 mg, potilaan osallistumista varten.
9. Elinaika-odotuksen on oltava vähintään 3 kuukautta.
10. Kelvolliset lastenlapsi-ikäiset potilaat (miehet ja naiset) suostuivat käyttämään tehokkaita ehkäisykeinoja (mukaan lukien hormonaalinen ehkäisy, estomenetelmät tai pidättyminen) tutkimuksen aikana ja vähintään 6 kuukautta viimeisen tutkimuslääkkeen annon jälkeen.

Poissulkemiskriteerit:

1. Osallistujat olivat saaneet syöpälääkkeitä tai tutkittavia lääkkeitä seuraavan aikavälin sisällä: 1) Mikä tahansa KRAS G12C -mutointi-inhibiittori 3 vuoden sisällä ennen tämän tutkimuksen ensimmäistä annosta, mukaan lukien mutta ei rajoittuen Sotorasibiin (AMG510), Adagrasibiin (MRTX849), IBI351:een (GFH925), Glecirasibiin (JAB-21822), JDQ443:een, LY3537982:een ja GDC-6036:een; 2) Situdsimabi tai sen analogit 3 vuoden sisällä ennen tämän tutkimuksen ensimmäistä annosta; 3) Aiempi MEK-inhibiittorihoidot; 4) Mikä tahansa syöpähoidot (mukaan lukien kemoterapia, kohdennettu hoito, immunoterapia jne.) tai mikä tahansa muu tutkittava lääke 28 päivän sisällä ennen tämän tutkimuksen ensimmäistä annosta; 5) Sai perinteisiä kiinalaisia patenttilääkkeitä, joilla on selkeät antikarsinogeeniset indikaatiot NMPA:n hyväksymissä lääkeetiketeissä 2 viikon sisällä ennen tämän tutkimuksen ensimmäistä annosta (mukaan lukien Compound Mylabris -kapselit, Kang'ai-injektio, Kanglaite-kapselit/injektio, Aidi-injektio, Yadanzi Oil -injektio/kapselit, Xiaoaiping-tabletit/injektio, Huachansu-kapselit jne.) 28 päivän sisällä ennen minkä tahansa syöpähoidon (mukaan lukien kemoterapia, kohdennettu hoito, immunoterapia jne.) tai minkä tahansa muun tutkimuslääkehoidon aloittamista tässä tutkimuksessa; ja 6) Sai tunnetut CYP2D6-, CYP3A4-, P-gp- ja BCRP-herkät substraatit kapeilla terapeuttisilla ikkunoilla 14 päivän sisällä ennen tutkimusannosta tai 5 lääkeaineen puoliintumisajan sisällä (kumpi on pidempi), ellei osallistujia hyväksytä mukaan tutkijoiden ja kaikkien osapuolten hyväksynnällä.
2. NSCLC, jossa on muita ajuriinimutaatioita, joille on olemassa standardihoidot lääkkeet (kuten EGFR, ALK, BRAF(V600E), HER-2, MET(eksoni14), ROS1, RET tai NTRK1/2/3 jne.) menneisyydessä.
3. Samanaikaiset primaariset maligniteetit sallitaan, paitsi seuraavissa olosuhteissa: Muut maligniteetit, joita hoidettiin yhdellä kirurgisella toimenpiteellä, täydellisellä remissiolla vähintään 3 vuoden ajan ennen osallistumista; tai Hoidtamaton basalisolukarsinooma tai carcinoma in situ (esim. iho, rinta, kohdunkaula); Eturauhassyöpä, joka vaatii vain kliinistä seurantaa ilman hoitoa.
4. Oireilevat tai etenevästi pahenevat CNS-metastaasit tai karsinoominen meningiitti. Aivometastaasien historiaa omaavia osallistujia voidaan harkita mukaanottamiseksi, jos kliinisesti vakaita, edellyttäen että he täyttävät kaikki seuraavat kriteerit: 1) Ei neurologisia oireita, ei kortikosteroidihoidon tarvetta, eikä sädehoidon indikaatiota; viimeisimmän ennen osallistumista tehdyn kuvantamistutkimuksen suurimman pesäkkeen on oltava halkaisijaltaan ≤1,5 cm. 2) Aktiiviset CNS-metastaasit (esim. aivo- tai aivokalvometastaasit) eivät ole kelvollisia osallistumaan. Aivometastaaseja saaneille osallistujille, jotka ovat saaneet sädehoitoa tai paikallishoitoa: - Jos kortikosteroidien tai epilepsialääkkeiden käyttöä ei ollut, oireettoman tilan on säilyttävä vähintään 7 päivää sädehoidon päätyttyä. - Jos kortikosteroidit tai epilepsialääkkeet käytettiin, oireettoman tilan on säilyttävä vähintään 7 päivää lääkityksen lopettamisen jälkeen, ja tutkijan on arvioitava aivometastaasit vakaina ja hallittavina. 3) CNS-sädehoitoa saaneille oireettomille osallistujille kortikosteroidien on oltava lopetettu vähintään 2 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimusannosta.
5. Kardiovaskulaarinen järjestelmä täyttää minkä tahansa seuraavista kriteereistä: 1) Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta New York Heart Association (NYHA) toiminnallisessa luokassa II tai korkeammassa; 2) Vakava rytmihäiriö, joka vaatii lääkehoitoa; 3) Akuutti sydäninfarkti, vakava tai epävakaa angina pectoris, sepelvaltimon ohitusleikkaus (CABG) tai ääreisvaltimon ohitusleikkaus 6 kuukauden sisällä ennen osallistumista; 4) Vasemman kammion ejection-fraktio (LVEF) <50%; 5) Levossa olevan QT-välin pidentymä (QTcF) mitattuna Friderician kaavalla, EKG:ssä mitattu QTcF > 470 ms naisilla tai > 450 ms miehillä, tai torsades de pointes -riskitekijöiden läsnäolo, kuten tutkijan arvioimana kliinisesti merkittävä hypokalemia, pitkän QT-oireyhtymän perhehistoria tai perinnöllinen rytmihäiriöhistoria (esim. Wolff-Parkinson-White-oireyhtymä); 6) Hallitsematon verenpainetauti (määritelty systoliseksi verenpaine ≥150 mmHg ja/tai diastoliseksi verenpaine ≥100 mmHg standardoidusta verenpainelääkityksestä huolimatta);
6. Potilaat, joilla on ollut valtimo- tai laskimotrombooseja viimeisen 6 kuukauden aikana, kuten aivoverenkiertohäiriöitä (mukaan lukien ohimenevä iskeeminen kohtaus), syvä laskimotromboosi, keuhkoembolia, hypertoninen kriisi tai hypertoninen enkefalopatia;
7. Potilaat, joilla on ollut kouristuskohtauksia, suljettiin pois.
8. Yläonttolaskimo.
9. Aktiivinen ei-infektiöinen keuhkokuume interstisiaalisilla muutoksilla, kuten interstisiaalinen keuhkosairaus, sädekeuhkokuume tai immuuniperäinen keuhkokuume seulontajakson aikana; aktiivinen tuberkuloosi; pölykeuhkotauti; tai muut keuhkokuumetyypit, jotka luokitellaan asteelle ≥2; tai keuhkotoiminnan vakava heikentyminen, joka on vahvistettu keuhkotoimintatutkimuksilla (FEV1 tai DLCO tai DLCO/VA <40% ennustetusta arvosta).
10. Vakava luuvaurio, joka johtuu syövän luumetastaaseista, jotka ovat läsnä perustasolla tai todennäköisiä ilmaantumaan osallistumisen jälkeen, kuten kuormaa kantavia patologisia murtumia, laajoja luumetastaaseja tai selkäydinpuristusta, joka on tapahtunut 6 kuukauden sisällä ennen osallistumista tai todennäköistä tapahtumaan osallistumisen jälkeen; tai hallitsematon kipu, joka liittyy syövän luumetastaaseihin;
11. Aktiivinen tai hallitsematon vakava infektio (≥ CTCAE asteen 2 infektio) tai selittämätön kuume >38,5°C.
12. Kolmannen tilan nesteen kertymät (mukaan lukien pleura- tai vatsaneste tai perikardineste), joita ei hallita kliinisesti hyvin tai jotka vaativat paikallista oireenmukaista hoitoa, kuten punktointia. Osallistujat voidaan ottaa mukaan, jos kliinisesti vakaita oireenmukaisen hoidon (esim. punktointi ja pleurodeesi) jälkeen ilman merkittävää nesteen määrän kasvua vähintään 3 päivää dreenauksen lopettamisen jälkeen.
13. 2 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä annosta, osallistujilla, joilla on todisteita tai historiaa verenvuototaipumuksesta, riippumatta vakavuudesta; 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä annosta, osallistujilla, joilla on historiaa hemoptysistä (>2,5 ml/vrk) tai joilla on parantumattomia haavoja, haavaumia tai murtumia;
14. Tunnettu ruoansulatuskanavan (GI) toiminnan heikentyminen tai GI-sairaudet, jotka voivat vaikuttaa merkittävästi suun kautta annettavien lääkkeiden imeytymiseen tai aineenvaihduntaan, kuten: pahoinvointi, oksentelu, vakava mahahaava, maksakirroosi, aktiivinen ruoansulatuskanavan verenvuoto, suoliston tukos, suoliston perforaatio, tulehdukselliset suolistosairaudet, jotka aiheuttavat kroonista ripulia (esim. koliitti tai Crohnin tauti), tai muut olosuhteet, jotka vaikuttavat tabletin nielemiseen tai heikentävät merkittävästi suun kautta annettavien lääkkeiden imeytymistä. Pääruoansulatuskanavan (ruokatorvi, maha-suolisto) leikkaushistoria, joka voi muuttaa tutkimushoidon imeytymistä tai estää tabletin nielemisen;
15. Sai elävää heikennettyä rokottetta 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä annosta;
16. Aktiiviset autoimmuunisairaudet, jotka vaativat systemaattista hoitoa (esim. sairautta muokkaavia antireumaattisia lääkkeitä, kortikosteroidien tai immunosupressanttien käyttöä) 2 vuoden sisällä ennen ensimmäistä annosta, mukaan lukien mutta ei rajoittuen: autoimmuunihepatiitti, interstisiaalinen keuhkokuume, enteriitti, vaskuliitti, nefriitti; osallistujat, joilla on astma, joka vaatii lääkinnällistä interventiota bronkodilataattoreilla, eivät ole kelvollisia. . Korvaushoitoa (esim. tyroksiini, insuliini tai fysiologiset kortikosteroidit lisä- tai aivolisäkkeen vajaatoiminnalle) ei pidetä systemaattisena hoidontapana.
17. Diagnosoitu immuunipuutos tai tällä hetkellä systemaattista glukokortikoidihoidon tai minkä tahansa muun immunosupressiivisen hoidon (annos >10 mg/vrk prednisolonia tai muita vastaavia kortikosteroidien) saaneet, ja jatkaneet tällaista hoitoa 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä annosta;
18. Ihmisen immunikatoviruksen (HIV) vasta-aine positiivinen, maksakirroosi tai aktiivinen virushepatiitti: 1) Aktiivisen virushepatiitin määritelmä: Hepatiitti B -pinta-antigeeni (HBsAg) positiivinen ja hepatiitti B -virus deoksiribonukleiinihappo (HBV DNA) kopioluku >2500 kopiota [cps]/ml tai 500 IU/ml; tai hepatiitti C -virus (HCV) vasta-aine positiivinen ja hepatiitti C -virus ribonukleiinihappo (HCV RNA) kopioluku >tutkimuspaikan alaraja; 2) Säännöllinen arviointi ja anti-HBV-hoidon saanti koko tutkimushoidon ajan.
19. aktiivinen syfilis
20. Munuaisten vajaatoiminta, joka vaatii hemodialyysiä tai peritoneaalidiialyysiä.
21. Huonosti hallittu diabetes [paastoverensokeri (FBG) > 10 mmol/L];
22. Elinensiirron historia tai elinensiirtoon valmistautuminen;
23. Tämä tutkimus sulki pois osallistujat, joilla oli 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä annosta ollut merkittävästi hallitsematon diabetes [paastoverensokeri (FBG) >10 mmol/L]; kirurginen interventio; tai vakava trauman aiheuttama vamma.
24. Palliatiivinen sädehoito 1-2 pesäkepaikkaan aloitetaan 2 viikon sisällä ensimmäisestä annosta
25. Aikaisemman syöpähoidon aiheuttamat myrkyllisyydet (lukuun ottamatta kaljuuntumista, hyperpigmentaatiota ja laboratoriotestipoikkeamia ilman kliinistä merkitystä) eivät ole parantuneet tasolle ≤ Aste 1. Ääreishermostomyrkyllisyys ei ole parantunut tasolle ≤ Aste 2 (NCI CTCAE v5.0).

26: 26. Verkkokalvosairauksien historia tai nykyinen esiintyminen, kuten: verkkokalvolaskimon tukos (RVO), verkkokalvovaltimon tukos (RAO), verkkokalvovaskuliitti, diabeteettinen retinopatia, hypertoninen retinopatia, verkkokalvokapillarikopatia (Costsin tauti), pigmenttiepiteelin irtauma (RPED) jne.

27. Neuromuskulaaristen sairauksien historia tai nykyinen esiintyminen, jotka liittyvät kohonneeseen CPK:hon (esim. tulehdukselliset myopatiat, lihasdystrofia, amyotrofinen lateraaliskleroosi, selkäydinlihasatrofia, rabdomyolyysi).

28. Raskaana olevat tai imettävät osallistujat; 29. Vakavat psyykkiset/psykologiset häiriöt tai huumeiden väärinkäytön historia. 30. Osallistujat, joilla on tunnettu allergia tai herkkyys minkään tutkimustuotteen ainesosalle, suljettiin pois tutkimuksesta.

31. Mikä tahansa muu tila tai olosuhde, joka tutkijan arvion mukaan estäisi turvallisen osallistumisen tai vaarantaisi tutkimuksen tavoitteet.