Kombinovaná terapie tunlametinibem u KRAS-mutovaného neresekovatelného lokálně pokročilého nebo metastazujícího nemalobuněčného karcinomu plic

Kritéria zařazení:

1. Informovaný souhlas: všichni účastníci poskytnou písemný informovaný souhlas.
2. Účastníci starší 18 let podepsali vlastní formulář informovaného souhlasu.
3. Klasifikace TNM stadia podle 8. vydání AJCC Cancer Staging Manual Amerického společného výboru pro rakovinu (AJCC). Vhodní pacienti měli histologicky nebo cytologicky potvrzený neoperabilní, lokálně pokročilý nebo metastatický NSCLC9 (IIIB, IIIC, IV).
4. Vhodní pacienti selhali nebo byli netolerantní k první linii standardní léčby po diagnóze.
5. Pozitivní na mutace řídícího genu KRAS (včetně: KRAS G12C a KRAS non-G12C).
6. Pacienti museli mít alespoň 1 místo onemocnění, které kvalifikovalo jako měřitelnou (cílovou) lézi podle RECIST v1.1 (pokud byla jako cílová léze vybrána léze v místě předchozí radioterapie, musí být jasný důkaz progrese této léze).
7. Výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.
8. Funkce hlavních orgánů splňují následující požadavky a nebyla provedena transfuze krve ani užití léků stimulujících hematopoézu do 14 dnů před příslušným vyšetřením: 1) Trombocytopenie (PLT) ≥100×10⁹/L; 2) Hemoglobin (HGB) ≥90 g/L; 3) Počet neutrofilů (NEUT) ≥1,5×10⁹/L; 4) Kreatinin ≤1,5×ULN nebo clearance kreatininu (CrCl) ≥50 ml/min (vypočteno pomocí Cockroft-Gaultovy modifikace); 5) Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤2,5×ULN (pokud má pacient jaterní metastázy ≤5×ULN); 6) Celkový bilirubin (TBIL) ≤1,5×ULN (pacienti s Gilbertovým syndromem mohou mít ≤3×ULN); pokud přímý bilirubin (DBIL) indikuje extrahepatální obstrukci, pak je přípustné TBIL < 3,0 × ULN; 7) Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) ≤1,5×ULN, aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) ≤1,5×ULN, pacienti, u kterých výzkumníci posoudili, že je krvácivá tendence kontrolovatelná; 8) Poměr bílkovin v moči ke kreatininu musel být 2+ nebo méně, nebo 24hodinová bílkovina v moči musela být nižší než 1000 mg pro zařazení pacienta.
9. Očekávaná délka života by měla být alespoň 3 měsíce.
10. Vhodní pacienti v reprodukčním věku (muži i ženy) souhlasili s užíváním účinných antikoncepčních opatření (včetně hormonální antikoncepce, bariérových metod nebo abstinence) během studie a alespoň 6 měsíců po posledním podání studijního léku.

Kritéria vyloučení:

1. Subjekty dostaly protinádorové léky nebo zkoumané léky v následujícím časovém okně: 1) Jakýkoli inhibitor mutace KRAS G12C do 3 let před první dávkou v této studii, včetně, ale ne omezeno na Sotorasib (AMG510), Adagrasib (MRTX849), IBI351 (GFH925), Glecirasib (JAB-21822), JDQ443, LY3537982 a GDC-6036; 2) Cituximab nebo jeho analogy do 3 let před první dávkou této studie; 3) Předchozí léčba inhibitorem MEK; 4) Jakákoli protinádorová léčba (včetně chemoterapie, cílené terapie, imunoterapie atd.) nebo jakýkoli jiný zkoumaný lék do 28 dnů před první dávkou této studie; 5) Užití tradičních čínských patentních léků s explicitními protinádorovými indikacemi na schválených etiketách NMPA do 2 týdnů před první dávkou této studie (včetně Compound Mylabris Capsules, Kang'ai Injection, Kanglaite Capsules/Injection, Aidi Injection, Yadanzi Oil Injection/capsules, Xiaoaiping tablets/injection, Huachansu capsules atd.) do 28 dnů před přijetím jakékoli protinádorové léčby (včetně chemoterapie, cílené terapie, imunoterapie atd.) nebo jakékoli jiné zkoumané léčby v této studii; a 6) Užití známých substrátů citlivých na CYP2D6, CYP3A4, P-gp a BCRP s úzkým terapeutickým oknem do 14 dnů před podáním studie nebo do 5 poločasů léčiva (podle toho, co je delší), pokud nejsou účastníci schváleni pro zařazení výzkumníky a všemi zúčastněnými stranami.
2. NSCLC s jinými mutacemi řídících genů, které mají standardní léčebné léky (jako EGFR, ALK, BRAF(V600E), HER-2, MET(exon14), ROS1, RET nebo NTRK1/2/3 atd.) v minulosti.
3. Současné primární malignity jsou povoleny, kromě následujících okolností: Jiné malignity léčené jediným chirurgickým zákrokem s úplnou remisí alespoň 3 roky před zařazením; nebo neléčený bazocelulární karcinom nebo karcinom in situ (např. karcinom in situ kůže, karcinom in situ prsu, karcinom in situ děložního čípku); Rakovina prostaty vyžadující pouze klinické sledování bez léčby.
4. Symptomatické nebo progresivně se zhoršující CNS metastázy nebo karcinomatózní meningitida. Subjekty s anamnézou mozkových metastáz mohou být zváženy pro zařazení, pokud jsou klinicky stabilní, za předpokladu, že splňují všechna následující kritéria: 1) Absence neurologických příznaků, nevyžadují kortikosteroidní terapii a neindikují radioterapii; největší léze na nejnovější zobrazovací studii před zařazením musí mít maximální průměr ≤1,5 cm. 2) Aktivní CNS metastázy (např. mozkové nebo meningeální metastázy) nejsou způsobilé pro zařazení. Pro subjekty s mozkovými metastázami, které podstoupily radioterapii nebo lokální léčbu: - Pokud nebyly použity kortikosteroidy nebo antiepileptika, musí být bezpříznakový stav udržován alespoň 7 dní po dokončení radioterapie. - Pokud byly použity kortikosteroidy nebo antiepileptika, symptomatický stav musí být udržován alespoň 7 dní po vysazení a výzkumník musí posoudit mozkové metastázy jako stabilní a kontrolované. 3) Pro subjekty bez příznaků po CNS radioterapii musí být kortikosteroidy vysazeny alespoň 2 týdny před první studijní dávkou.
5. Kardiovaskulární systém splňující kterékoliv z následujících kritérií: 1) Kongestivní srdeční selhání ve funkční třídě New York Heart Association (NYHA) II nebo vyšší; 2) Těžká arytmie vyžadující medikaci; 3) Akutní infarkt myokardu, těžká nebo nestabilní angina pectoris, koronární bypass (CABG) nebo periferní arteriální bypass do 6 měsíců před zařazením; 4) Ejekční frakce levé komory (LVEF) <50%; 5) Prodloužení QT intervalu v klidu (QTcF) měřené Fridericiovým vzorcem, EKG naměřené QTcF > 470 ms u žen nebo > 450 ms u mužů, nebo přítomnost rizikových faktorů pro torsade de pointes, jako je klinicky významná hypokalemie posouzená výzkumníkem, rodinná anamnéza dlouhého QT syndromu nebo rodinná anamnéza arytmie (např. Wolff-Parkinson-Whiteův syndrom); 6) Nekontrolovaná hypertenze (definována jako systolický krevní tlak ≥150 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak ≥100 mmHg navzdory standardizované antihypertenzní terapii);
6. Pacienti, kteří zažili arteriální nebo venózní trombotické události v posledních 6 měsících, jako jsou cerebrovaskulární příhody (včetně přechodných ischemických atak), hluboká žilní trombóza, plicní embolie, hypertenzní krize nebo hypertenzní encefalopatie;
7. Pacienti s anamnézou záchvatů byli vyloučeni.
8. Horní dutá žíla.
9. Aktivní neinfekční pneumonie s intersticiálními změnami, jako je intersticiální plicní onemocnění, radiační pneumonitida nebo imunologicky zprostředkovaná pneumonie během screeningového období; aktivní tuberkulóza; pneumokonióza; nebo jiné typy pneumonie klasifikované jako stupeň ≥2; nebo závažné poškození plicní funkce potvrzené plicními funkčními testy (FEV1 nebo DLCO nebo DLCO/VA <40% predikované hodnoty).
10. Těžké poškození kostí způsobené kostními metastázami nádoru přítomné v základním stavu nebo pravděpodobně vznikající po zařazení, jako jsou patologické zlomeniny nosných kostí, rozsáhlé kostní metastázy nebo komprese míchy vyskytující se do 6 měsíců před zařazením nebo pravděpodobně vznikající po zařazení; nebo nekontrolovatelná bolest související s kostními metastázami nádoru;
11. Aktivní nebo nekontrolovaná závažná infekce (≥ CTCAE stupeň 2 infekce) nebo nevysvětlitelná horečka >38,5 °C.
12. Efuze třetího prostoru (včetně pleurálního výpotku, ascitu nebo perikardiálního výpotku), které jsou špatně kontrolovány klinicky nebo vyžadují lokální symptomatickou léčbu, jako je paracentéza. Subjekty mohou být zařazeny, pokud jsou klinicky stabilní po symptomatické léčbě (např. paracentéza a pleurodéza) bez významného zvýšení objemu výpotku alespoň 3 dny po ukončení drenáže.
13. Do 2 měsíců před první dávkou subjekty s důkazem nebo anamnézou krvácivé tendence bez ohledu na závažnost; do 2 týdnů před první dávkou subjekty s anamnézou hemoptýzy (>2,5 ml/den) nebo přítomností nehojících se ran, vředů nebo zlomenin;
14. Známé poškození funkce gastrointestinálního (GI) traktu nebo GI onemocnění, která mohou významně ovlivnit absorpci nebo metabolismus perorálních léků, jako jsou: nevolnost, zvracení, těžké peptické vředové onemocnění, cirhóza, aktivní gastrointestinální krvácení, střevní obstrukce, střevní perforace, zánětlivá onemocnění střev způsobující chronický průjem (např. kolitida nebo Crohnova choroba) nebo jiné stavy ovlivňující polykání tablet nebo významně narušující absorpci perorálních léků. Anamnéza významné gastrointestinální (jícnové, žaludeční) chirurgie, která může změnit absorpci studijní léčby nebo zabránit polykání tablet;
15. Obdržení živé atenuované vakcíny do 4 týdnů před první dávkou;
16. Aktivní autoimunitní onemocnění vyžadující systémovou léčbu (např. chorobu modifikující antirevmatika, kortikosteroidy nebo imunosupresiva) do 2 let před první dávkou, včetně, ale ne omezeno na: autoimunitní hepatitidu, intersticiální pneumonii, enteritidu, vaskulitidu, nefritidu; subjekty s astmatem vyžadujícím lékařský zásah bronchodilatátory nejsou způsobilé. Náhradní terapie (např. tyroxin, inzulin nebo fyziologické kortikosteroidy pro adrenální nebo hypofyzární nedostatečnost) se nepovažuje za systémovou léčbu.
17. Diagnostikována imunodeficience nebo aktuálně podstupující systémovou glukokortikoidní terapii nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní terapie (dávka >10 mg/den prednizonu nebo jiných ekvivalentních kortikosteroidů) a pokračující v takové terapii do 2 týdnů před první dávkou;
18. Pozitivní protilátky proti lidskému imunodeficienčnímu viru (HIV), cirhóza nebo aktivní virová hepatitida: 1) Definice aktivní virové hepatitidy: Pozitivní povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) s počtem kopií deoxyribonukleové kyseliny viru hepatitidy B (HBV DNA) >2500 kopií [cps]/ml nebo 500 IU/ml; nebo pozitivní protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) s počtem kopií ribonukleové kyseliny viru hepatitidy C (HCV RNA) > dolní mez detekce na pracovišti studie; 2) Pravidelné hodnocení a přijetí anti-HBV terapie po celou dobu léčby studie.
19. Aktivní syfilis
20. Selhání ledvin vyžadující hemodialýzu nebo peritoneální dialýzu.
21. Špatně kontrolovaný diabetes [hladina glukózy nalačno (FBG) > 10 mmol/l];
22. Anamnéza transplantace orgánů nebo příprava na transplantaci orgánů;
23. Tato studie vyloučila účastníky, kteří do 4 týdnů před první dávkou zažili významně nekontrolovaný diabetes [hladina glukózy nalačno (FBG) >10 mmol/l]; chirurgický zákrok; nebo významné traumatické zranění.
24. Paliativní radioterapie na 1-2 místa onemocnění zahájena do 2 týdnů od první dávky
25. Toxicity z předchozí protinádorové terapie (s výjimkou alopecie, hyperpigmentace a laboratorních testů bez klinického významu jsou vyloučeny) se nevyřešily na ≤ stupeň 1. Periferní neurotoxicita se nevyřešila na ≤ stupeň 2 (NCI CTCAE v5.0).

26: 26. Anamnéza nebo současná přítomnost onemocnění sítnice, jako jsou: okluze retinální žíly (RVO), okluze retinální arterie (RAO), retinální vaskulitida, diabetická retinopatie, hypertenzní retinopatie, retinální kapilaropatie (Costova choroba), odchlípení pigmentového epitelu (RPED) atd.

27. Anamnéza nebo současná přítomnost neuromuskulárních onemocnění spojených s elevací CPK (např. zánětlivé myopatie, svalové dystrofie, amyotrofická laterální skleróza, spinální svalová atrofie, rhabdomyolýza).

28. Těhotné nebo kojící subjekty; 29. Závažné psychiatrické/psychologické poruchy nebo anamnéza zneužívání drog. 30. Subjekty se známou alergií nebo přecitlivělostí na jakoukoli složku zkoumaného produktu byly ze studie vyloučeny.

31. Jakýkoli jiný stav nebo okolnost, která by podle úsudku výzkumníka znemožnila bezpečnou účast nebo ohrozila cíle studie.