Terapia de Combinación con Tunlametinib en Cáncer de Pulmón de Células No Pequeñas KRAS-Mutado Localmente Avanzado Irresecable o Metastásico

Criterios de inclusión:

1. Consentimiento informado: todos los participantes proporcionarán consentimiento informado por escrito.
2. Los participantes mayores de 18 años firmarán su propio formulario de consentimiento informado.
3. La estadificación TNM se clasificó según la 8ª edición del Manual de Estadificación del Cáncer de la AJCC (Comité Conjunto Americano del Cáncer). Los pacientes elegibles tenían NSCLC (IIIB, IIIC, IV) irresecable, localmente avanzado o metastásico confirmado histológica o citológicamente.
4. Los pacientes elegibles habían fracasado o eran intolerantes al tratamiento estándar de primera línea después del diagnóstico.
5. Positivo para mutaciones del gen conductor KRAS (incluyendo: KRAS G12C y KRAS no G12C).
6. Se requirió que los pacientes tuvieran al menos 1 sitio de enfermedad que calificara como lesión medible (objetivo) según RECIST v1.1 (si se selecciona la lesión en el sitio de radioterapia previa como lesión objetivo, debe haber evidencia clara de progresión de esta lesión).
7. Estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) de 0 o 1.
8. Las funciones de los órganos principales cumplen los siguientes requisitos, y no se ha realizado transfusión de sangre ni uso de fármacos estimulantes de la hematopoyesis dentro de los 14 días previos al examen relevante: 1) Plaquetopenia (PLT) ≥100×10⁹/L; 2) Hemoglobina (HGB) ≥90 g/L; 3) Recuento de neutrófilos (NEUT) ≥1,5×10⁹/L; 4) Creatinina ≤1,5×ULN o aclaramiento de creatinina (CrCl) ≥50 mL/min (calculado usando la modificación de Cockroft-Gault); 5) Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤2,5×ULN (si el paciente tiene metástasis hepática ≤5×ULN); 6) Nivel de bilirrubina total (TBIL) ≤1,5×ULN (los pacientes con síndrome de Gilbert pueden recibir ≤3×ULN); si la bilirrubina directa (DBIL) indica obstrucción extrahepática, entonces se permite TBIL <3,0×ULN; 7) Relación normalizada internacional (INR) o tiempo de protrombina (PT) ≤1,5×ULN, tiempo de tromboplastina parcial activada (APTT) ≤1,5×ULN, pacientes cuya tendencia hemorrágica es evaluada por los investigadores como controlable; 8) La relación proteína/creatinina en orina debía ser de 2+ o menos, o la proteína en orina de 24 horas debía ser inferior a 1.000 mg, para la inclusión del paciente.
9. La esperanza de vida debe ser de al menos 3 meses.
10. Los pacientes elegibles en edad fértil (hombres y mujeres) acordaron tomar medidas anticonceptivas efectivas (incluyendo anticoncepción hormonal, métodos de barrera o abstinencia) durante el período de estudio y durante al menos 6 meses después de la última administración del fármaco del estudio.

Criterios de exclusión:

1. Los sujetos habían recibido fármacos anticancerígenos o fármacos en investigación dentro del siguiente período: 1) Cualquier inhibidor de la mutación KRAS G12C dentro de los 3 años previos a la primera dosis en este estudio, incluyendo pero no limitado a Sotorasib (AMG510), Adagrasib (MRTX849), IBI351 (GFH925), Glecirasib (JAB-21822), JDQ443, LY3537982 y GDC-6036; 2) Cituximab o sus análogos dentro de los 3 años previos a la primera dosis de este estudio; 3) Terapia previa con inhibidores de MEK; 4) Cualquier terapia anticancerígena (incluyendo quimioterapia, terapia dirigida, inmunoterapia, etc.) o cualquier otro fármaco en investigación dentro de los 28 días previos a la primera dosis de este estudio; 5) Recibió medicamentos patentados chinos con indicaciones antitumorales explícitas en las etiquetas de fármacos aprobadas por la NMPA dentro de las 2 semanas previas a la primera dosis de este estudio (incluyendo Cápsulas de Mylabris Compuesto, Inyección de Kang'ai, Cápsulas/Inyección de Kanglaite, Inyección de Aidi, Inyección/cápsulas de Yadanzi Oil, Tabletas/inyección de Xiaoaiping, Cápsulas de Huachansu, etc.) dentro de los 28 días previos a recibir cualquier terapia anticancerígena (incluyendo quimioterapia, terapia dirigida, inmunoterapia, etc.) o cualquier otra terapia con fármacos en investigación en este estudio; y 6) Recibió sustratos sensibles conocidos de CYP2D6, CYP3A4, P-gp y BCRP con ventanas terapéuticas estrechas dentro de los 14 días previos a la dosificación del estudio o dentro de 5 vidas medias del fármaco (lo que sea más largo), a menos que los participantes sean aprobados para inclusión por los investigadores y todas las partes involucradas.
2. NSCLC con otras mutaciones del gen conductor que tienen fármacos de tratamiento estándar (como EGFR, ALK, BRAF(V600E), HER-2, MET(exón14), ROS1, RET o NTRK1/2/3, etc.) en el pasado.
3. Se permiten neoplasias primarias concurrentes, excepto en las siguientes circunstancias: Otras neoplasias tratadas con un solo procedimiento quirúrgico, con remisión completa durante al menos 3 años previos a la inclusión; o Carcinoma de células basales no tratado o carcinoma in situ (ej., carcinoma in situ de piel, carcinoma in situ de mama, carcinoma in situ cervical); Cáncer de próstata que solo requiere monitorización clínica sin tratamiento.
4. Metástasis del SNC sintomáticas o que empeoran progresivamente o meningitis carcinomatosa. Los sujetos con historial de metástasis cerebrales pueden considerarse para inclusión si están clínicamente estables, siempre que cumplan todos los siguientes criterios: 1) Ausencia de síntomas neurológicos, sin requerir terapia con corticosteroides y sin indicación de radioterapia; la lesión más grande en el estudio de imagen más reciente previo a la inclusión debe tener un diámetro máximo ≤1,5 cm. 2) Las metástasis activas del SNC (ej., cerebrales o meníngeas) no son elegibles para inclusión. Para sujetos con metástasis cerebrales que han recibido radioterapia o tratamiento local: - Si no se usaron corticosteroides o fármacos antiepilépticos, se debe mantener estado asintomático durante al menos 7 días después de completar la radioterapia. - Si se usaron corticosteroides o fármacos antiepilépticos, se debe mantener estado sintomático durante al menos 7 días después de la discontinuación, y el investigador debe evaluar las metástasis cerebrales como estables y controladas. 3) Para sujetos asintomáticos después de radioterapia del SNC, los corticosteroides deben haberse discontinuado durante al menos 2 semanas previas a la primera dosis del estudio.
5. Sistema cardiovascular que cumpla cualquiera de los siguientes criterios: 1) Insuficiencia cardíaca congestiva en clase funcional II o superior de la Asociación de Cardiología de Nueva York (NYHA); 2) Arritmia severa que requiera medicación; 3) Infarto agudo de miocardio, angina severa o inestable, cirugía de revascularización coronaria (CABG) o cirugía de derivación arterial periférica dentro de los 6 meses previos a la inclusión; 4) Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) <50%; 5) Prolongación del intervalo QT en reposo (QTcF) medida por la fórmula de Fridericia, QTcF >470 ms en mujeres o >450 ms en hombres en ECG, o presencia de factores de riesgo para torsades de pointes, como hipopotasemia clínicamente significativa evaluada por el investigador, historial familiar de síndrome de QT largo o historial familiar de arritmia (ej., síndrome de Wolff-Parkinson-White); 6) Hipertensión no controlada (definida como presión arterial sistólica ≥150 mmHg y/o presión arterial diastólica ≥100 mmHg a pesar de terapia antihipertensiva estandarizada).
6. Pacientes que han experimentado eventos trombóticos arteriales o venosos dentro de los últimos 6 meses, como accidentes cerebrovasculares (incluyendo ataques isquémicos transitorios), trombosis venosa profunda, embolia pulmonar, crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva.
7. Se excluyeron pacientes con historial de convulsiones.
8. La vena cava superior.
9. Neumonía no infecciosa activa con cambios intersticiales como enfermedad pulmonar intersticial, neumonitis por radiación o neumonía relacionada con la inmunidad durante el período de cribado; tuberculosis activa; neumoconiosis; u otros tipos de neumonía clasificados como Grado ≥2; o deterioro severo de la función pulmonar confirmado por pruebas de función pulmonar (FEV1 o DLCO o DLCO/VA <40% del valor predicho).
10. Daño óseo severo causado por metástasis óseas tumorales presentes en basal o que probablemente ocurran después de la inclusión, como fracturas patológicas de carga, metástasis óseas extensas o compresión medular ocurridas dentro de los 6 meses previos a la inclusión o que probablemente ocurran después de la inclusión; o dolor incontrolable relacionado con metástasis óseas tumorales.
11. Infección activa o no controlada severa (≥ Grado 2 de infección CTCAE) o fiebre inexplicable >38,5°C.
12. Derrames del tercer espacio (incluyendo derrame pleural, ascitis o derrame pericárdico) que estén mal controlados clínicamente o requieran manejo sintomático local como paracentesis. Los sujetos pueden ser incluidos si están clínicamente estables después de tratamiento sintomático (ej., paracentesis y pleurodesis) sin aumento significativo en el volumen del derrame durante al menos 3 días después del cese del drenaje.
13. Dentro de los 2 meses previos a la primera dosis, sujetos con evidencia o historial de tendencia hemorrágica, independientemente de la severidad; dentro de las 2 semanas previas a la primera dosis, sujetos con historial de hemoptisis (>2,5 ml/día) o presencia de heridas no cicatrizadas, úlceras o fracturas.
14. Función gastrointestinal (GI) deteriorada conocida o enfermedades GI que puedan afectar significativamente la absorción o metabolismo de medicamentos orales, como: náuseas, vómitos, enfermedad ulcerosa péptica severa, cirrosis, sangrado gastrointestinal activo, obstrucción intestinal, perforación intestinal, enfermedad inflamatoria intestinal que cause diarrea crónica (ej., colitis o enfermedad de Crohn), u otras condiciones que afecten la deglución de tabletas o perjudiquen significativamente la absorción de fármacos orales. Historial de cirugía gastrointestinal mayor (esofágica, gastrointestinal) que pueda alterar la absorción del tratamiento del estudio o prevenir la deglución de tabletas.
15. Recibió una vacuna atenuada viva dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis.
16. Enfermedades autoinmunes activas que requieran tratamiento sistémico (ej., fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad, corticosteroides o inmunosupresores) dentro de los 2 años previos a la primera dosificación, incluyendo pero no limitado a: hepatitis autoinmune, neumonía intersticial, enteritis, vasculitis, nefritis; sujetos con asma que requieran intervención médica con broncodilatadores no son elegibles. La terapia de reemplazo (ej., tiroxina, insulina o corticosteroides fisiológicos para insuficiencia adrenal o pituitaria) no se considera tratamiento sistémico.
17. Diagnosticado con inmunodeficiencia o actualmente recibiendo terapia con glucocorticoides sistémicos o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora (dosis >10 mg/día de prednisona u otros corticosteroides equivalentes), y continuando dicha terapia dentro de las 2 semanas previas a la primera dosis.
18. Anticuerpo del Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH) positivo, cirrosis o hepatitis viral activa: 1) Definición de hepatitis viral activa: Antígeno de superficie de hepatitis B (HBsAg) positivo con número de copias de ADN del virus de hepatitis B (ADN-VHB) >2500 copias [cps]/mL o 500 UI/mL; o anticuerpo del virus de hepatitis C (VHC) positivo con número de copias de ARN del virus de hepatitis C (ARN-VHC) >el límite inferior de detección en el sitio del estudio; 2) Evaluación regular y recepción de terapia anti-VHB durante todo el período de tratamiento del estudio.
19. Sífilis activa.
20. Insuficiencia renal que requiera hemodiálisis o diálisis peritoneal.
21. Diabetes mal controlada [glucosa en ayunas (GAA) >10 mmol/L].
22. Historial de trasplante de órganos o preparación para trasplante de órganos.
23. Este estudio excluyó participantes que, dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis, habían experimentado diabetes significativamente no controlada [glucosa en ayunas (GAA) >10 mmol/L]; intervención quirúrgica; o lesión traumática mayor.
24. Terapia de radiación paliativa a 1-2 sitios de enfermedad iniciada dentro de las 2 semanas de la primera dosis.
25. Las toxicidades resultantes de terapia antitumoral previa (excluyendo alopecia, hiperpigmentación y anormalidades de laboratorio sin significado clínico) no se han resuelto a ≤ Grado 1. La neurotoxicidad periférica no se ha resuelto a ≤ Grado 2 (NCI CTCAE v5.0).

26: 26. Historial o presencia actual de enfermedades retinianas, como: oclusión de vena retiniana (OVR), oclusión de arteria retiniana (OAR), vasculitis retiniana, retinopatía diabética, retinopatía hipertensiva, capilaropatía retiniana (enfermedad de Coats), desprendimiento del epitelio pigmentario (DEP), etc.

27. Historial o presencia actual de enfermedades neuromusculares asociadas con CPK elevada (ej., miopatías inflamatorias, distrofia muscular, esclerosis lateral amiotrófica, atrofia muscular espinal, rabdomiólisis).

28. Sujetos que están embarazadas o amamantando; 29. Trastornos psiquiátricos/psicológicos severos o historial de abuso de drogas. 30. Se excluyeron del estudio sujetos con alergia o sensibilidad conocida a cualquier componente del producto en investigación.

31. Cualquier otra condición o circunstancia que, en el juicio del investigador, impediría la participación segura o comprometería los objetivos del estudio.