Terapia di Combinazione con Tunlametinib nel Carcinoma Polmonare Non a Piccole Cellule Localmente Avanzato Non Resecabile o Metastatico con Mutazione KRAS

Criteri di inclusione:

1. Consenso informato: tutti i partecipanti forniranno un consenso informato scritto.
2. I partecipanti di età superiore ai 18 anni hanno firmato il proprio modulo di consenso informato.
3. La stadiazione TNM è stata classificata secondo l'ottava edizione del Manuale di Stadiazione del Cancro AJCC dell'American Joint Committee on Cancer (AJCC). I pazienti eleggibili avevano una conferma istologica o citologica di NSCLC non resecabile, localmente avanzato o metastatico (IIIB, IIIC, IV).
4. I pazienti eleggibili avevano fallito o erano intolleranti al trattamento standard di prima linea dopo la diagnosi.
5. Positivi per mutazioni del gene driver KRAS (inclusi: KRAS G12C e KRAS non-G12C).
6. I pazienti dovevano avere almeno 1 sito di malattia che qualificava come lesione misurabile (bersaglio) secondo RECIST v1.1 (se la lesione nel sito di radioterapia precedente è selezionata come lesione bersaglio, deve esserci una chiara evidenza di progressione di questa lesione).
7. Stato di performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0 o 1.
8. Le funzioni degli organi principali soddisfano i seguenti requisiti e non è stata effettuata trasfusione di sangue o uso di farmaci stimolanti l'emopoiesi entro 14 giorni prima dell'esame pertinente: 1) Piastrinopenia (PLT) ≥100×10⁹/L; 2) Emoglobina (HGB) ≥90 g/L; 3) Conta dei neutrofili (NEUT) ≥1.5×10⁹/L; 4) Creatinina ≤1.5×ULN o Clearance della creatinina (CrCl) ≥50 mL/min (calcolata utilizzando la Modifica di Cockcroft-Gault); 5) Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato transaminasi (AST) ≤2.5×ULN (se il paziente ha metastasi epatiche ≤5×ULN); 6) Livello di bilirubina totale (TBIL) ≤1.5×ULN (i pazienti con sindrome di Gilbert possono ricevere ≤3×ULN); se la bilirubina diretta (DBIL) indica ostruzione extraepatica, allora TBIL < 3.0 × ULN è ammissibile; 7) Rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di protrombina (PT) ≤1.5×ULN, tempo di tromboplastina parziale attivato (APTT) ≤1.5×ULN, pazienti il cui rischio di sanguinamento è valutato dai ricercatori come controllabile; 8) Il rapporto proteine/creatinina urinaria doveva essere 2+ o inferiore, o la proteinuria delle 24 ore doveva essere inferiore a 1.000 mg, per l'arruolamento del paziente.
9. L'aspettativa di vita dovrebbe essere di almeno 3 mesi.
10. I pazienti eleggibili in età fertile (uomini e donne) hanno accettato di adottare misure contraccettive efficaci (inclusa contraccezione ormonale, metodi di barriera o astinenza) durante il periodo di studio e per almeno 6 mesi dopo l'ultima somministrazione del farmaco in studio.

Criteri di esclusione:

1. I soggetti hanno ricevuto farmaci antitumorali o farmaci sperimentali entro le seguenti finestre temporali: 1) Qualsiasi inibitore della mutazione KRAS G12C entro 3 anni prima della prima dose in questo studio, incluso ma non limitato a Sotorasib (AMG510), Adagrasib (MRTX849), IBI351 (GFH925), Glecirasib (JAB-21822), JDQ443, LY3537982 e GDC-6036; 2) Cituximab o suoi analoghi entro 3 anni prima della prima dose di questo studio; 3) Precedente terapia con inibitore MEK; 4) Qualsiasi terapia antitumorale (inclusa chemioterapia, terapia mirata, immunoterapia, ecc.) o qualsiasi altro farmaco sperimentale entro 28 giorni prima della prima dose di questo studio; 5) Ha ricevuto medicinali tradizionali cinesi con indicazioni antitumorali esplicite nelle etichette dei farmaci approvati da NMPA entro 2 settimane prima della prima dose di questo studio (inclusi Compound Mylabris Capsules, Kang'ai Injection, Kanglaite Capsules/Injection, Aidi Injection, Yadanzi Oil Injection/capsules, Xiaoaiping tablets/injection, Huachansu capsules, ecc.) entro 28 giorni prima di ricevere qualsiasi terapia antitumorale (inclusa chemioterapia, terapia mirata, immunoterapia, ecc.) o qualsiasi altra terapia farmacologica sperimentale in questo studio; e 6) Ha ricevuto substrati sensibili noti di CYP2D6, CYP3A4, P-gp e BCRP con finestre terapeutiche strette entro 14 giorni prima della dose di studio o entro 5 emivite del farmaco (a seconda di quale sia più lungo), a meno che i partecipanti non siano approvati per l'inclusione dai ricercatori e da tutte le parti coinvolte.
2. NSCLC con altre mutazioni del gene driver che hanno farmaci di trattamento standard (come EGFR, ALK, BRAF(V600E), HER-2, MET(esone14), ROS1, RET o NTRK1/2/3, ecc.) in passato.
3. Le neoplasie primarie concomitanti sono ammesse, tranne nelle seguenti circostanze: Altre neoplasie trattate con un singolo intervento chirurgico, con remissione completa per almeno 3 anni prima dell'arruolamento; o Carcinoma basocellulare non trattato o carcinoma in situ (ad es., carcinoma in situ della pelle, carcinoma mammario in situ, carcinoma cervicale in situ); Carcinoma prostatico che richiede solo monitoraggio clinico senza trattamento.
4. Metastasi cerebrali sintomatiche o in progressivo peggioramento o meningite carcinomatosa. I soggetti con storia di metastasi cerebrali possono essere considerati per l'inclusione se clinicamente stabili, purché soddisfino tutti i seguenti criteri: 1) Assenza di sintomi neurologici, nessun requisito di terapia corticosteroidea e nessuna indicazione per radioterapia; la lesione più grande nello studio di imaging più recente prima dell'arruolamento deve avere un diametro massimo ≤1,5 cm. 2) Le metastasi cerebrali attive (ad es., metastasi cerebrali o meningee) non sono eleggibili per l'arruolamento. Per i soggetti con metastasi cerebrali che hanno subito radioterapia o trattamento locale: - Se non sono stati utilizzati corticosteroidi o farmaci antiepilettici, lo stato asintomatico deve essere mantenuto per almeno 7 giorni dopo il completamento della radioterapia. - Se sono stati utilizzati corticosteroidi o farmaci antiepilettici, lo stato sintomatico deve essere mantenuto per almeno 7 giorni dopo l'interruzione, e lo sperimentatore deve valutare le metastasi cerebrali come stabili e controllate. 3) Per i soggetti asintomatici dopo radioterapia del SNC, i corticosteroidi devono essere stati interrotti per almeno 2 settimane prima della prima dose di studio.
5. Sistema cardiovascolare che soddisfa uno qualsiasi dei seguenti criteri: 1) Insufficienza cardiaca congestizia di classe funzionale II o superiore secondo la New York Heart Association (NYHA); 2) Aritmia grave che richiede terapia farmacologica; 3) Infarto miocardico acuto, angina grave o instabile, bypass aorto-coronarico (CABG) o bypass arterioso periferico entro 6 mesi prima dell'arruolamento; 4) Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <50%; 5) Prolungamento dell'intervallo QT a riposo (QTcF) misurato con la formula di Fridericia, QTcF all'ECG > 470 ms nelle femmine o > 450 ms nei maschi, o presenza di fattori di rischio per torsioni di punta, come ipokaliemia clinicamente significativa valutata dallo sperimentatore, storia familiare di sindrome del QT lungo, o storia familiare di aritmia (ad es., sindrome di Wolff-Parkinson-White); 6) Ipertensione non controllata (definita come pressione sistolica ≥150 mmHg e/o pressione diastolica ≥100 mmHg nonostante terapia antipertensiva standardizzata).
6. Pazienti che hanno subito eventi trombotici arteriosi o venosi negli ultimi 6 mesi, come accidenti cerebrovascolari (inclusi attacchi ischemici transitori), trombosi venosa profonda, embolia polmonare, crisi ipertensiva o encefalopatia ipertensiva.
7. Sono stati esclusi pazienti con storia di convulsioni.
8. La vena cava superiore.
9. Polmonite attiva non infettiva con alterazioni interstiziali come malattia polmonare interstiziale, polmonite da radiazioni o polmonite immuno-correlata durante il periodo di screening; tubercolosi polmonare attiva; pneumoconiosi; o altri tipi di polmonite classificati come Grado ≥2; o grave compromissione della funzione polmonare confermata da test di funzionalità polmonare (FEV1 o DLCO o DLCO/VA <40% del valore previsto).
10. Grave danno osseo causato da metastasi ossee tumorali presenti al basale o probabili dopo l'arruolamento, come fratture patologiche da carico, metastasi ossee estese o compressione del midollo spinale verificatesi entro 6 mesi prima dell'arruolamento o probabili dopo l'arruolamento; o dolore incontrollabile correlato a metastasi ossee tumorali.
11. Infezione attiva o non controllata grave (infezione ≥ Grado 2 CTCAE) o febbre inspiegabile >38,5°C.
12. Versamenti del terzo spazio (inclusi versamento pleurico, ascite o versamento pericardico) scarsamente controllati clinicamente o che richiedono gestione sintomatica locale come paracentesi. I soggetti possono essere arruolati se clinicamente stabili dopo trattamento sintomatico (ad es., paracentesi e pleurodesi) senza aumento significativo del volume del versamento per almeno 3 giorni dopo la cessazione del drenaggio.
13. Entro 2 mesi prima della prima dose, soggetti con evidenza o storia di tendenza al sanguinamento, indipendentemente dalla gravità; entro 2 settimane prima della prima dose, soggetti con storia di emottisi (>2,5 ml/giorno) o presenza di ferite non guarite, ulcere o fratture.
14. Nota compromissione della funzione gastrointestinale (GI) o malattie GI che possono influenzare significativamente l'assorbimento o il metabolismo dei farmaci orali, come: nausea, vomito, grave malattia ulcerosa peptica, cirrosi, sanguinamento gastrointestinale attivo, ostruzione intestinale, perforazione intestinale, malattia infiammatoria intestinale che causa diarrea cronica (ad es., colite o morbo di Crohn), o altre condizioni che influenzano la deglutizione delle compresse o compromettono significativamente l'assorbimento dei farmaci orali. Storia di chirurgia gastrointestinale maggiore (esofagea, gastrointestinale) che può alterare l'assorbimento del trattamento in studio o impedire la deglutizione delle compresse.
15. Ha ricevuto un vaccino vivo attenuato entro 4 settimane prima della prima dose.
16. Malattie autoimmuni attive che richiedono trattamento sistemico (ad es., farmaci antireumatici modificanti la malattia, corticosteroidi o immunosoppressori) entro 2 anni prima della prima dose, incluso ma non limitato a: epatite autoimmune, polmonite interstiziale, enterite, vasculite, nefrite; i soggetti con asma che richiedono intervento medico con broncodilatatori non sono eleggibili. La terapia sostitutiva (ad es., tiroxina, insulina o corticosteroidi fisiologici per insufficienza surrenalica o ipofisaria) non è considerata trattamento sistemico.
17. Diagnosticato con immunodeficienza o attualmente in terapia con glucocorticoidi sistemici o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva (dose >10 mg/giorno di prednisone o altri corticosteroidi equivalenti), e continua tale terapia entro 2 settimane prima della prima dose.
18. Anticorpi del virus dell'immunodeficienza umana (HIV) positivi, cirrosi o epatite virale attiva: 1) Definizione di epatite virale attiva: Antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) positivo con numero di copie di DNA del virus dell'epatite B (HBV DNA) >2500 copie [cps]/mL o 500 UI/mL; o anticorpi del virus dell'epatite C (HCV) positivi con numero di copie di RNA del virus dell'epatite C (HCV RNA) > il limite inferiore di rilevamento presso il sito di studio; 2) Valutazione regolare e ricezione di terapia anti-HBV durante l'intero periodo di trattamento dello studio.
19. Sifilide attiva.
20. Insufficienza renale che richiede emodialisi o dialisi peritoneale.
21. Diabete scarsamente controllato [glicemia a digiuno (FBG) > 10 mmol/L].
22. Storia di trapianto d'organo o preparazione per trapianto d'organo.
23. Questo studio ha escluso partecipanti che, entro 4 settimane prima della prima dose, avevano sperimentato diabete significativamente non controllato [glicemia a digiuno (FBG) >10 mmol/L]; intervento chirurgico; o grave trauma.
24. La radioterapia palliativa su 1-2 siti di malattia è iniziata entro 2 settimane dalla prima dose.
25. Le tossicità derivanti da precedente terapia antitumorale (escluse alopecia, iperpigmentazione e anomalie di laboratorio senza significato clinico) non si sono risolte a ≤ Grado 1. La neurotossicità periferica non si è risolta a ≤ Grado 2 (NCI CTCAE v5.0).

26. Storia o presenza attuale di malattie retiniche, come: occlusione della vena retinica (RVO), occlusione dell'arteria retinica (RAO), vasculite retinica, retinopatia diabetica, retinopatia ipertensiva, capillaropatia retinica (malattia di Coats), distacco dell'epitelio pigmentato (RPED), ecc.

27. Storia o presenza attuale di malattie neuromuscolari associate a CPK elevata (ad es., miopatie infiammatorie, distrofia muscolare, sclerosi laterale amiotrofica, atrofia muscolare spinale, rabdomiolisi).

28. Soggetti in gravidanza o allattamento; 29. Disturbi psichiatrici/psicologici gravi o storia di abuso di sostanze. 30. Soggetti con nota allergia o sensibilità a qualsiasi componente del prodotto in studio sono stati esclusi dallo studio.

31. Qualsiasi altra condizione o circostanza che, a giudizio dello sperimentatore, impedirebbe una partecipazione sicura o comprometterebbe gli obiettivi dello studio.