Terapia skojarzona z tunlametynibem w nieoperacyjnym miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym niedrobnokomórkowym raku płuca z mutacją KRAS

Kryteria włączenia:

1. Świadoma zgoda, wszyscy uczestnicy dostarczą pisemną świadomą zgodę.
2. Uczestnicy powyżej 18 roku życia podpisali własny formularz świadomej zgody.
3. Stadium TNM sklasyfikowano zgodnie z 8. edycją AJCC Cancer Staging Manual Amerykańskiego Wspólnego Komitetu ds. Raka (AJCC). Kwalifikujący się pacjenci mieli histologicznie lub cytologicznie potwierdzonego nieoperacyjnego, miejscowo zaawansowanego lub przerzutowego NSCLC9 (IIIB, IIIC, IV).
4. Kwalifikujący się pacjenci nie zareagowali na leczenie lub byli nietolerancyjni wobec standardowego leczenia pierwszego rzutu po diagnozie.
5. Pozytywny wynik na mutacje genu napędowego KRAS (w tym: KRAS G12C i KRAS inne niż G12C).
6. Pacjenci musieli mieć co najmniej 1 miejsce choroby, które kwalifikowało się jako mierzalna (docelowa) zmiana według RECIST v1.1 (jeśli zmiana w miejscu poprzedniej radioterapii została wybrana jako zmiana docelowa, musi być wyraźny dowód progresji tej zmiany).
7. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1.
8. Funkcje głównych narządów spełniają następujące wymagania, i nie przeprowadzono transfuzji krwi ani nie stosowano leków stymulujących krwiotworzenie w ciągu 14 dni przed odpowiednim badaniem: 1) Małopłytkowość (PLT) ≥100×10⁹/L; 2) Hemoglobina krwi (HGB) ≥90 g/L; 3) Liczba neutrofilów (NEUT) ≥1,5×10⁹/L; 4) Kreatynina ≤1,5×ULN lub klirens kreatyniny (CrCl) ≥50 mL/min (obliczono przy użyciu modyfikacji Cockrofta-Gaulta); 5) Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤2,5×ULN (jeśli pacjent ma przerzuty do wątroby ≤5×ULN); 6) Poziom bilirubiny całkowitej (TBIL) ≤1,5×ULN (pacjenci z zespołem Gilberta mogą otrzymać ≤3×ULN); jeśli bilirubina bezpośrednia (DBIL) wskazuje na pozawątrobową niedrożność, to TBIL < 3,0 × ULN jest dopuszczalne; 7) Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT) ≤1,5×ULN, czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT) ≤1,5×ULN, pacjenci, u których badacze ocenili skłonność do krwawień jako kontrolowalną; 8) Stosunek białka do kreatyniny w moczu musiał wynosić 2+ lub mniej, lub 24-godzinne białko w moczu musiało być mniejsze niż 1000 mg, aby zakwalifikować pacjenta.
9. Przewidywana długość życia powinna wynosić co najmniej 3 miesiące.
10. Kwalifikujący się pacjenci w wieku rozrodczym (mężczyźni i kobiety) wyrazili zgodę na stosowanie skutecznych środków antykoncepcyjnych (w tym antykoncepcji hormonalnej, metod barierowych lub abstynencji) podczas badania i przez co najmniej 6 miesięcy po podaniu ostatniej dawki leku badawczego.

Kryteria wykluczenia:

1. Uczestnicy otrzymali leki przeciwnowotworowe lub leki badawcze w następujących oknach czasowych: 1) Jakikolwiek inhibitor mutacji KRAS G12C w ciągu 3 lat przed pierwszą dawką w tym badaniu, w tym, ale nie ograniczając się do: Sotorasib (AMG510), Adagrasib (MRTX849), IBI351 (GFH925), Glecirasib (JAB-21822), JDQ443, LY3537982 i GDC-6036; 2) Cituximab lub jego analogi w ciągu 3 lat przed pierwszą dawką w tym badaniu; 3) Wcześniejsza terapia inhibitorem MEK; 4) Jakakolwiek terapia przeciwnowotworowa (w tym chemioterapia, terapia celowana, immunoterapia itp.) lub jakikolwiek inny lek badawczy w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką w tym badaniu; 5) Otrzymał tradycyjne chińskie leki patentowe z wyraźnymi wskazaniami przeciwnowotworowymi w zatwierdzonych przez NMPA etykietach leków w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką w tym badaniu (w tym Kapsułki złożone z Mylabris, Iniekcja Kang'ai, Kapsułki/Iniekcja Kanglaite, Iniekcja Aidi, Iniekcja/kapsułki Yadanzi Oil, Tabletki/iniekcja Xiaoaiping, Kapsułki Huachansu itp.) w ciągu 28 dni przed otrzymaniem jakiejkolwiek terapii przeciwnowotworowej (w tym chemioterapii, terapii celowanej, immunoterapii itp.) lub jakiejkolwiek innej terapii lekiem badawczym w tym badaniu; oraz 6) Otrzymał znane substraty wrażliwe na CYP2D6, CYP3A4, P-gp i BCRP o wąskim oknie terapeutycznym w ciągu 14 dni przed podaniem dawki w badaniu lub w ciągu 5 okresów półtrwania leku (w zależności od tego, co jest dłuższe), chyba że uczestnicy zostaną zaakceptowani do włączenia przez badaczy i wszystkie zaangażowane strony.
2. NSCLC z innymi mutacjami genu napędowego, które mają standardowe leki (takie jak EGFR, ALK, BRAF(V600E), HER-2, MET(egzon14), ROS1, RET lub NTRK1/2/3 itp.) w przeszłości.
3. Współistniejące nowotwory pierwotne są dozwolone, z wyjątkiem następujących okoliczności: Inne nowotwory leczone pojedynczym zabiegiem chirurgicznym, z całkowitą remisją przez co najmniej 3 lata przed rejestracją; lub Nieleczony rak podstawnokomórkowy lub rak in situ (np. rak in situ skóry, rak in situ piersi, rak in situ szyjki macicy); Rak prostaty wymagający jedynie monitorowania klinicznego bez leczenia.
4. Objawowe lub postępujące przerzuty do OUN lub zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. Uczestnicy z historią przerzutów do mózgu mogą być rozważeni do włączenia, jeśli są klinicznie stabilni, pod warunkiem spełnienia wszystkich następujących kryteriów: 1) Brak objawów neurologicznych, brak konieczności terapii kortykosteroidami i brak wskazań do radioterapii; największa zmiana w najnowszym badaniu obrazowym przed rejestracją musi mieć maksymalną średnicę ≤1,5 cm. 2) Aktywne przerzuty do OUN (np. do mózgu lub opon mózgowych) nie kwalifikują się do rejestracji. Dla uczestników z przerzutami do mózgu, którzy przeszli radioterapię lub leczenie miejscowe: - Jeśli nie stosowano kortykosteroidów ani leków przeciwpadaczkowych, stan bezobjawowy musi być utrzymany przez co najmniej 7 dni po zakończeniu radioterapii. - Jeśli stosowano kortykosteroidy lub leki przeciwpadaczkowe, stan objawowy musi być utrzymany przez co najmniej 7 dni po odstawieniu, a badacz musi ocenić przerzuty do mózgu jako stabilne i kontrolowane. 3) Dla uczestników bezobjawowych po radioterapii OUN, kortykosteroidy musiały być odstawione przez co najmniej 2 tygodnie przed pierwszą dawką w badaniu.
5. Układ sercowo-naczyniowy spełniający którekolwiek z następujących kryteriów: 1) Niewydolność serca w klasie czynnościowej II lub wyższej według Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego (NYHA); 2) Ciężka arytmia wymagająca leczenia; 3) Ostry zawał mięśnia sercowego, ciężka lub niestabilna dławica piersiowa, pomostowanie aortalno-wieńcowe (CABG) lub pomostowanie tętnic obwodowych w ciągu 6 miesięcy przed rejestracją; 4) Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) <50%; 5) Wydłużenie odstępu QT w spoczynku (QTcF) mierzone wzorem Fridericii, QTcF zmierzone w EKG > 470 ms u kobiet lub > 450 ms u mężczyzn, lub obecność czynników ryzyka torsades de pointes, takich jak klinicznie istotna hipokaliemia oceniona przez badacza, rodzinna historia zespołu długiego QT lub rodzinna historia arytmii (np. zespół Wolffa-Parkinsona-White'a); 6) Niekontrolowane nadciśnienie (zdefiniowane jako skurczowe ciśnienie krwi ≥150 mmHg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi ≥100 mmHg pomimo znormalizowanej terapii przeciwnadciśnieniowej);
6. Pacjenci, którzy doświadczyli zdarzeń zakrzepowo-zatorowych tętniczych lub żylnych w ciągu ostatnich 6 miesięcy, takich jak udary mózgu (w tym przemijające ataki niedokrwienne), zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna, przełom nadciśnieniowy lub encefalopatia nadciśnieniowa;
7. Pacjenci z historią napadów padaczkowych zostali wykluczeni.
8. Żyła główna górna.
9. Aktywne nieinfekcyjne zapalenie płuc ze zmianami śródmiąższowymi, takimi jak choroba śródmiąższowa płuc, popromienne zapalenie płuc lub zapalenie płuc związane z układem odpornościowym podczas okresu przesiewowego; aktywna gruźlica płuc; pylica płuc; lub inne typy zapalenia płuc sklasyfikowane jako stopień ≥2; lub ciężkie upośledzenie czynności płuc potwierdzone badaniami czynnościowymi płuc (FEV1 lub DLCO lub DLCO/VA <40% wartości przewidywanej).
10. Ciężkie uszkodzenie kości spowodowane przerzutami nowotworowymi do kości obecnymi w punkcie wyjściowym lub prawdopodobnymi po rejestracji, takie jak patologiczne złamania obciążeniowe, rozległe przerzuty do kości lub ucisk rdzenia kręgowego występujący w ciągu 6 miesięcy przed rejestracją lub prawdopodobny po rejestracji; lub niekontrolowany ból związany z przerzutami nowotworowymi do kości;
11. Aktywna lub niekontrolowana ciężka infekcja (≥ stopień 2 infekcji według CTCAE) lub niewyjaśniona gorączka >38,5°C.
12. Wysięki w trzeciej przestrzeni (w tym wysięk opłucnowy, wodobrzusze lub wysięk osierdziowy), które są słabo kontrolowane klinicznie lub wymagają miejscowego leczenia objawowego, takiego jak paracenteza. Uczestnicy mogą być zarejestrowani, jeśli są klinicznie stabilni po leczeniu objawowym (np. paracenteza i pleurodeza) bez znaczącego wzrostu objętości wysięku przez co najmniej 3 dni po zaprzestaniu drenażu.
13. W ciągu 2 miesięcy przed pierwszą dawką, uczestnicy z dowodami lub historią skłonności do krwawień, niezależnie od ciężkości; w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką, uczestnicy z historią krwioplucia (>2,5 ml/dzień) lub obecnością niezagojonych ran, owrzodzeń lub złamań;
14. Znane upośledzenie funkcji przewodu pokarmowego (GI) lub choroby GI, które mogą znacząco wpływać na wchłanianie lub metabolizm leków doustnych, takie jak: nudności, wymioty, ciężka choroba wrzodowa, marskość wątroby, aktywne krwawienie z przewodu pokarmowego, niedrożność jelit, perforacja jelit, zapalna choroba jelit powodująca przewolną biegunkę (np. zapalenie jelita grubego lub choroba Leśniowskiego-Crohna), lub inne stany wpływające na połykanie tabletek lub znacząco upośledzające wchłanianie leków doustnych. Historia poważnej operacji przewodu pokarmowego (przełyku, żołądka) mogącej zmienić wchłanianie leku badawczego lub uniemożliwić połykanie tabletek;
15. Otrzymał żywą atenuowaną szczepionkę w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką;
16. Aktywne choroby autoimmunologiczne wymagające leczenia ogólnoustrojowego (np. leki modyfikujące przebieg choroby reumatoidalnej, kortykosteroidy lub leki immunosupresyjne) w ciągu 2 lat przed pierwszą dawką, w tym, ale nie ograniczając się do: autoimmunologicznego zapalenia wątroby, śródmiąższowego zapalenia płuc, zapalenia jelit, zapalenia naczyń, zapalenia nerek; uczestnicy z astmą wymagającą interwencji medycznej z użyciem leków rozszerzających oskrzela nie kwalifikują się. Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczne kortykosteroidy na niewydolność nadnerczy lub przysadki) nie jest uważana za leczenie ogólnoustrojowe.
17. Zdiagnozowano niedobór odporności lub obecnie otrzymuje terapię glikokortykosteroidami ogólnoustrojowymi lub jakąkolwiek inną formę terapii immunosupresyjnej (dawka >10 mg/dzień prednizonu lub innych równoważnych kortykosteroidów) i kontynuuje taką terapię w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką;
18. Przeciwciała przeciwko ludzkiemu wirusowi niedoboru odporności (HIV) dodatnie, marskość wątroby lub aktywne wirusowe zapalenie wątroby: 1) Definicja aktywnego wirusowego zapalenia wątroby: Antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) dodatni z liczbą kopii wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV DNA) >2500 kopii [cps]/mL lub 500 IU/mL; lub przeciwciała przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) dodatnie z liczbą kopii wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV RNA) >dolna granica wykrywalności w miejscu badania; 2) Regularna ocena i otrzymywanie terapii przeciw HBV przez cały okres leczenia w badaniu.
19. aktywna kiła
20. Niewydolność nerek wymagająca hemodializy lub dializy otrzewnowej.
21. Słabo kontrolowana cukrzyca [glikemia na czczo (FBG) > 10 mmol/L];
22. Historia przeszczepu narządu lub przygotowanie do przeszczepu narządu;
23. To badanie wykluczyło uczestników, którzy w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką doświadczyli znaczącej niekontrolowanej cukrzycy [glikemia na czczo (FBG) >10 mmol/L]; interwencji chirurgicznej; lub poważnego urazu.
24. Paliatywna radioterapia na 1-2 miejsca choroby jest rozpoczęta w ciągu 2 tygodni od pierwszej dawki
25. Toksyczności wynikające z wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej (z wyłączeniem łysienia, hiperpigmentacji i nieprawidłowości laboratoryjnych bez znaczenia klinicznego) nie ustąpiły do stopnia ≤1. Neurotoksyczność obwodowa nie ustąpiła do stopnia ≤2 (NCI CTCAE v5.0).

26: 26. Historia lub obecność chorób siatkówki, takich jak: zakrzepica żyły siatkówki (RVO), zamknięcie tętnicy siatkówki (RAO), zapalenie naczyń siatkówki, retinopatia cukrzycowa, retinopatia nadciśnieniowa, kapilaropatia siatkówki (choroba Costsa), odwarstwienie nabłonka barwnikowego (RPED) itp.

27. Historia lub obecność chorób nerwowo-mięśniowych związanych z podwyższonym CPK (np. zapalenie mięśni, dystrofia mięśniowa, stwardnienie zanikowe boczne, rdzeniowy zanik mięśni, rabdomioliza).

28. Uczestnicy w ciąży lub karmiący piersią; 29. Ciężkie zaburzenia psychiczne/psychologiczne lub historia nadużywania narkotyków. 30. Uczestnicy ze znaną alergią lub nadwrażliwością na jakikolwiek składnik produktu badawczego zostali wykluczeni z badania.

31. Jakikolwiek inny stan lub okoliczność, które według oceny badacza uniemożliwiłyby bezpieczny udział w badaniu lub zagroziłyby celom badania.