Tunlametinib kombinasjonsterapi ved KRAS-mutert uoperabel lokalt avansert eller metastatisk ikke-småcellet lungekreft

Inklusjonskriterier:

1. Informert samtykke, alle deltakere vil gi skriftlig informert samtykke.
2. Deltakere over 18 år signerte eget informert samtykkeskjema.
3. TNM-stadiering ble klassifisert i henhold til 8. utgave av AJCC Cancer Staging Manual fra American Joint Committee on Cancer (AJCC). Kvalifiserte pasienter hadde histologisk eller cytologisk bekreftet uoperabel, lokalt avansert eller metastatisk NSCLC9(IIIB, IIIC, IV).
4. Kvalifiserte pasienter hadde mislyktes med eller var intolerante overfor første-linje standardbehandling etter diagnosen.
5. Positiv for KRAS-drivergenmutasjoner (inkludert: KRAS G12C og KRAS non-G12C).
6. Pasienter måtte ha minst 1 sykdomssted som kvalifiserte som en målbart (mål) lesjon etter RECIST v1.1 (Hvis lesjonen ved forrige stråleterapisted er valgt som mållesjon, må det være klare tegn på progresjon av denne lesjonen).
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 eller 1.
8. Hovedorganenes funksjoner oppfyller følgende krav, og ingen blodoverføring eller bruk av hematopoietiske stimulerende faktormedisiner har blitt utført innen 14 dager før relevant undersøkelse: 1) Trombocytopeni (PLT) ≥100×109/L; 2) Blodhemoglobin (HGB) ≥90g/L; 3) Nøytrofiltelling (NEUT) ≥1,5×109/L; 4) Kreatinin ≤1,5×ULN eller Kreatininklarering (CrCl) ≥50 mL/min (ble beregnet ved bruk av Modification of Cockroft-Gault); 5) Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤2,5×ULN (Hvis pasienten har levermetastaser ≤5×ULN); 6) Totalt bilirubinnivå (TBIL) ≤1,5×ULN (Pasienter med Gilberts syndrom kan få ≤3×ULN.); Hvis direkte bilirubin (DBIL) indikerer ekstrahepatisk obstruksjon, er TBIL < 3,0 × ULN tillatt; 7) Internasjonal normalisert ratio (INR) eller protrombintid (PT) ≤1,5×ULN, aktivert partiell tromboplastintid (APTT) ≤1,5×ULN, pasienter hvis blødningstendens vurderes av forskerne som kontrollerbar 8) Urinprotein-kreatininforholdet måtte være 2+ eller mindre, eller 24-timers urinprotein måtte være mindre enn 1000 mg, for pasientinnleggelse.
9. Forventet levealder bør være minst 3 måneder.
10. Kvalifiserte pasienter i fruktbar alder (menn og kvinner) samtykket til å bruke effektive prevensjonsmetoder (inkludert hormonell prevensjon, barrieremetoder eller abstinens) under studieperioden og i minst 6 måneder etter siste administrasjon av studiemedikament.

Eksklusjonskriterier:

1. Deltakere hadde mottatt kreftmedisiner eller undersøkelsesmedisiner innen følgende tidsvindu: 1) Enhver KRAS G12C-mutasjonhemmer innen 3 år før første dose i denne studien, inkludert men ikke begrenset til Sotorasib (AMG510), Adagrasib (MRTX849), IBI351 (GFH925), Glecirasib (JAB-21822), JDQ443, LY3537982, og GDC-6036; 2) Cituximab eller dets analoger innen 3 år før første dose i denne studien; 3) Tidligere MEK-hemmerterapi; 4) Enhver kreftbehandling (inkludert kjemoterapi, målrettet terapi, immunterapi, etc.) eller enhver annen undersøkelsesmedisin innen 28 dager før første dose i denne studien; 5) Mottatt tradisjonelle kinesiske patentmedisiner med eksplisitte antikreftindikasjoner i NMPA-godkjente legemiddelmerkelapper innen 2 uker før første dose i denne studien (inkludert Compound Mylabris Capsules, Kang'ai Injection, Kanglaite Capsules/Injection, Aidi Injection, Yadanzi Oil Injection/kapsler, Xiaoaiping tabletter/injection, Huachansu kapsler, etc.) innen 28 dager før mottak av enhver kreftbehandling (inkludert kjemoterapi, målrettet terapi, immunterapi, etc.) eller enhver annen undersøkelsesmedisinbehandling i denne studien; og 6) Mottatt kjente CYP2D6, CYP3A4, P-gp, og BCRP-sensitive substrater med smale terapeutiske vinduer innen 14 dager før studiedosering eller innen 5 medikamenthalveringstider (avhengig av hva som er lengst), med mindre deltakerne godkjennes for inklusjon av forskerne og alle involverte parter.
2. NSCLC med andre drivergenmutasjoner som har standardbehandlingsmedisiner (som EGFR, ALK, BRAF(V600E), HER-2, MET(ekson14), ROS1, RET eller NTRK1/2/3, etc.) i fortiden.
3. Samtidige primære maligniteter er tillatt, unntatt i følgende tilfeller: Andre maligniteter behandlet med en enkelt kirurgisk prosedyre, med komplett remisjon i minst 3 år før innleggelse; eller Ubehandlet basalcellekarsinom eller carcinoma in situ (f.eks., carcinoma in situ i huden, brystcarcinoma in situ, livmorhalscarcinoma in situ); Prostatakreft som bare krever klinisk overvåkning uten behandling.
4. Symptomatiske eller progressivt forverrende CNS-metastaser eller karcinomatøs meningitt. Deltakere med historie om hjerne metastaser kan vurderes for inklusjon hvis klinisk stabile, forutsatt at de oppfyller alle følgende kriterier: 1) Ingen nevrologiske symptomer, ikke behov for kortikosteroidterapi, og ingen indikasjon for stråleterapi; den største lesjonen på den nyeste pre-innleggelses bildediagnostikken må ha en maksimal diameter ≤1,5 cm. 2) Aktive CNS-metastaser (f.eks., hjerne- eller meningeale metastaser) er ikke kvalifisert for innleggelse. For deltakere med hjerne metastaser som har gjennomgått stråleterapi eller lokal behandling: - Hvis ingen kortikosteroider eller antiepileptika ble brukt, må asymptomatisk status opprettholdes i minst 7 dager etter fullført stråleterapi. - Hvis kortikosteroider eller antiepileptika ble brukt, må symptomatisk status opprettholdes i minst 7 dager etter opphør, og forskeren må vurdere hjerne metastaser som stabile og kontrollerte. 3) For deltakere asymptomatiske etter CNS-stråleterapi, må kortikosteroider ha vært avsluttet i minst 2 uker før første studiedose.
5. Kardiovaskulært system som oppfyller noen av følgende kriterier: 1) Kongestiv hjertesvikt ved New York Heart Association (NYHA) funksjonsklasse II eller høyere; 2) Alvorlig arytmi som krever medikamenter; 3) Akutt hjerteinfarkt, alvorlig eller ustabil angina, koronar bypass grafting (CABG), eller perifer arterie bypass grafting innen 6 måneder før innleggelse; 4) Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) <50%; 5) Forlenget hvile QT-intervall (QTcF) målt ved Fridericia-formelen, EKG-målt QTcF > 470 ms hos kvinner eller > 450 ms hos menn, eller tilstedeværelse av risikofaktorer for torsades de pointes, som forsker-vurdert klinisk signifikant hypokalemi, familiehistorie med langt QT-syndrom, eller familiær arytmihistorie (f.eks., Wolff-Parkinson-White syndrom); 6) Ukontrollert hypertensjon (definert som systolisk blodtrykk ≥150 mmHg og/eller diastolisk blodtrykk ≥100 mmHg til tross for standardisert antihypertensiv terapi);
6. Pasienter som har opplevd arterielle eller venøse trombotiske hendelser innen de siste 6 månedene, som cerebrovaskulære ulykker (inkludert forbigående iskemiske anfall), dyp venetrombose, lungeemboli, hypertensiv krise, eller hypertensiv encefalopati;
7. Pasienter med historie om kramper ble ekskludert.
8. Vena cava superior.
9. Aktiv ikke-infeksiøs pneumoni med interstitielle endringer som interstitiell lunge sykdom, strålepneumonitt, eller immun-relatert pneumoni under screeningsperioden; aktiv tuberkulose; pneumokoniose; eller andre typer pneumoni klassifisert som Grad ≥2; eller alvorlig nedsatt lungefunksjon bekreftet ved lungefunksjonstester (FEV1 eller DLCO eller DLCO/VA <40% av forventet verdi).
10. Alvorlig skjelettskade forårsaket av tumorskjelettmetastaser tilstede ved baseline eller sannsynlig å oppstå etter innleggelse, som belastningspatologiske frakturer, omfattende skjelettmetastaser, eller ryggmargskompression som oppstod innen 6 måneder før innleggelse eller sannsynlig å oppstå etter innleggelse; eller ukontrollerbar smerte relatert til tumorskjelettmetastaser;
11. Aktiv eller ukontrollert alvorlig infeksjon (≥ CTCAE Grad 2 infeksjon) eller uforklarlig feber >38,5°C.
12. Tredjegapseffusjoner (inkludert pleuraeffusjon, ascites, eller perikardeffusjon) som er dårlig kontrollert klinisk eller krever lokal symptomatisk behandling som paracentes. Deltakere kan bli inkludert hvis klinisk stabile etter symptomatisk behandling (f.eks., paracentes og pleurodese) med ingen signifikant økning i effusjonsvolum i minst 3 dager etter opphør av drenering.
13. Innen 2 måneder før første dose, deltakere med tegn eller historie om blødningstendens, uavhengig av alvorlighet; innen 2 uker før første dose, deltakere med historie om hemoptyse (>2,5 ml/dag) eller tilstedeværelse av ikke-helede sår, sår, eller frakturer;
14. Kjent nedsatt gastrointestinal (GI) funksjon eller GI-sykdommer som kan påvirke absorpsjon eller metabolisme av orale medisiner signifikant, slik som: kvalme, oppkast, alvorlig peptisk ulcersykdom, leversirrhose, aktiv gastrointestinal blødning, tarmobstruksjon, tarmperforasjon, inflammatorisk tarmsykdom som forårsaker kronisk diaré (f.eks., kolitt eller Crohns sykdom), eller andre tilstander som påvirker tablettsvelging eller signifikant svekker oral medisinabsorpsjon. Historie med større gastrointestinal (spiserør, mage-tarm) kirurgi som kan endre absorpsjon av studiebehandlingen eller forhindre svelging av tabletter;
15. Mottatt levende attenuert vaksine innen 4 uker før første dose;
16. Aktive autoimmunsykdommer som krever systemisk behandling (f.eks., sykdomsmodifiserende antireumatiske medisiner, kortikosteroider, eller immunsuppressiver) innen 2 år før første dosering, inkludert men ikke begrenset til: autoimmun hepatitt, interstitiell pneumoni, enteritt, vaskulitt, nefritt; deltakere med astma som krever medisinsk intervensjon med bronkodilatatorer er ikke kvalifisert. Erstatningsterapi (f.eks., tyroksin, insulin, eller fysiologiske kortikosteroider for binyre- eller hypofyseinsuffisiens) regnes ikke som systemisk behandling.
17. Diagnostisert med immundefekt eller for tiden mottar systemisk glukokortikoidterapi eller enhver annen form for immunsuppressiv terapi (dose >10 mg/dag prednison eller andre ekvivalente kortikosteroider), og fortsetter slik terapi innen 2 uker før første dose;
18. Human Immunodeficiency Virus (HIV) antistoff positiv, leversirrhose, eller aktiv viral hepatitt: 1) Definisjon av aktiv viral hepatitt: Hepatitt B overflateantigen (HBsAg) positiv med hepatitt B virus deoksyribonukleinsyre (HBV DNA) kopiantall >2500 kopier [cps]/mL eller 500 IU/mL; eller hepatitt C virus (HCV) antistoff positiv med hepatitt C virus ribonukleinsyre (HCV RNA) kopiantall >nedre deteksjonsgrense ved studielokaliteten; 2) Regelmessig vurdering og mottak av anti-HBV terapi gjennom hele studiebehandlingsperioden.
19. aktiv syfilis
20. Nyresvikt som krever hemodialyse eller peritonealdialyse.
21. Dårlig kontrollert diabetes [fastende blodsukker (FBG) > 10 mmol/L];
22. Historie med organtransplantasjon eller forberedelse for organtransplantasjon;
23. Denne studien ekskluderte deltakere som, innen 4 uker før første dose, hadde opplevd signifikant ukontrollert diabetes [fastende blodsukker (FBG) >10 mmol/L]; kirurgisk intervensjon; eller større traumatisk skade.
24. Palliativ stråleterapi til 1-2 sykdomssteder startes innen 2 uker av første dose
25. Toksisteter som følge av tidligere antikreftterapi (unntatt hårtap, hyperpigmentering, og Laboratorietestavvik uten klinisk signifikans er ekskludert) har ikke bedret seg til ≤ Grad 1. Perifer nevrotoksisitet har ikke bedret seg til ≤ Grad 2 (NCI CTCAE v5.0).

26: 26. Historie eller nåværende tilstedeværelse av netthinne sykdommer, slik som: retinal veneokklusjon (RVO), retinal arterieokklusjon (RAO), retinal vaskulitt, diabetisk retinopati, hypertensiv retinopati, retinal kapillæropati (Costs sykdom), pigmentepitelavløsning (RPED), etc.

27. Historie eller nåværende tilstedeværelse av neuromuskulære sykdommer assosiert med forhøyet CPK (f.eks., inflammatoriske myopatier, muskeldystrofi, amyotrofisk lateral sklerose, spinal muskelatrofi, rabdomyolyse).

28. Deltakere som er gravide eller ammer; 29. Alvorlige psykiske/psykologiske forstyrrelser eller historie med rusmiddelmisbruk. 30. Deltakere med kjent allergi eller sensitivitet mot noen komponent av undersøkelsesproduktet ble ekskludert fra studien.

31. Enhver annen tilstand eller omstendighet som, etter forskerens skjønn, ville forhindre trygg deltakelse i eller kompromittere studiens mål.