特発性肺線維症（IPF）の治療におけるTDI01懸濁液の有効性と安全性を評価する適応デザイン臨床試験

選定基準:

1. IPFと診断されていること

   1. スクリーニング前の確定診断: 診断は、米国胸部学会（ATS）、欧州呼吸器学会（ERS）、日本呼吸器学会（JRS）、ラテンアメリカ胸部学会（ALAT）の2022年臨床診療ガイドラインの原則（付録1参照）に従って行われ、ビジット1の12か月以内に行われた胸部高分解能CT（HRCT）および外科的肺生検または経気管支肺冷凍生検（入手可能な場合）に基づき、試験責任医師によって確認されたもの。
   2. スクリーニング時のIPF診断の再確認: かつビジット2の前に、独立した専門家による画像レビュー委員会が、HRCT（ランダム化前3か月以内に同一施設で行われたHRCTが受諾される）がIPFの通常型間質性肺炎（UIP）またはprobable UIPの臨床診断と一致することをレビューおよび確認したこと。
      HRCT所見が「UIP不確定」である被験者については、局所的（以前の）外科的肺生検または経気管支肺冷凍生検が実施されている場合、病理学的スライドを中央レビューおよび評価のために提出しなければならない。
      組織病理学的特徴が「UIP」または「probable UIP」を示す場合、IPFの臨床診断を確定することができる。
2. 本研究に自発的に参加し、研究開始前にインフォームド・コンセント文書に署名すること。
3. インフォームド・コンセント文書署名時に、性別を問わず、年齢が40歳から80歳（40歳および80歳を含む）であること。
4. 妊娠可能な女性または男性の被験者が、インフォームド・コンセント文書署名時から試験薬の最終投与後90日まで、高効果避妊法（19.8の付録8参照）を使用することに同意し、確約すること。

5. ビジット1の少なくとも8週間前から疾患が安定していること。患者は以下の2つの基準のいずれかを満たさなければならない:

   1. ビジット1の少なくとも8週間前からニンテダニブおよび/またはピルフェニドンによる治療を受けていないこと（ニンテダニブ/ピルフェニドン未治療の患者およびニンテダニブ/ピルフェニドン治療に失敗した患者を含む）。
   2. または、ビジット1の少なくとも12週間前からニンテダニブまたはピルフェニドンの安定した*レジメンを継続して受けており、ランダム化後もこの背景療法を安定して継続する予定であること [*安定した治療は、患者がピルフェニドン（400 mg TID以上）またはニンテダニブ（100 mg BID以上）の用量を変更せずに継続治療を一般的に耐容できることと定義する]。
6. スクリーニング時およびベースライン時において、1秒量（FEV1）/努力性肺活量（FVC）比 ≥ 0.70であること。
7. スクリーニング時およびベースライン時において、予測FVC%が50%以上（50%を含む）であること。
8. スクリーニング時およびベースライン時において、予測正常値に対するDLco（Hb補正）の割合が30%以上（30%を含む）であること。
9. スクリーニング前4週間以内に全身治療を必要とする活動性の細菌、ウイルス、寄生虫、または真菌感染症があるが、その感染症がスクリーニング期間中に治癒したと試験責任医師が判断すること。
10. 試験責任医師の評価において、被験者がプロトコール要件に従い、来院することに同意し、かつ可能であると判断されること。

除外基準:

選定基準

以下の各基準を満たす被験者は、本研究への参加が許可されます:

1. IPFと診断されていること

   1. スクリーニング前の確定診断: 診断は、米国胸部学会（ATS）、欧州呼吸器学会（ERS）、日本呼吸器学会（JRS）、ラテンアメリカ胸部学会（ALAT）の2022年臨床診療ガイドラインの原則（付録1参照）に従って行われ、ビジット1の12か月以内に行われた胸部高分解能CT（HRCT）および外科的肺生検または経気管支肺冷凍生検（入手可能な場合）に基づき、試験責任医師によって確認されたもの。
   2. スクリーニング時のIPF診断の再確認: かつビジット2の前に、独立した専門家による画像レビュー委員会が、HRCT（ランダム化前3か月以内に同一施設で行われたHRCTが受諾される）がIPFの通常型間質性肺炎（UIP）またはprobable UIPの臨床診断と一致することをレビューおよび確認したこと。
      HRCT所見が「UIP不確定」である被験者については、局所的（以前の）外科的肺生検または経気管支肺冷凍生検が実施されている場合、病理学的スライドを中央レビューおよび評価のために提出しなければならない。
      組織病理学的特徴が「UIP」または「probable UIP」を示す場合、IPFの臨床診断を確定することができる。
2. 本研究に自発的に参加し、研究開始前にインフォームド・コンセント文書に署名すること。
3. インフォームド・コンセント文書署名時に、性別を問わず、年齢が40歳から80歳（40歳および80歳を含む）であること。
4. 妊娠可能な女性または男性の被験者が、インフォームド・コンセント文書署名時から試験薬の最終投与後90日まで、高効果避妊法（19.8の付録8参照）を使用することに同意し、確約すること。

5. ビジット1の少なくとも8週間前から疾患が安定していること。患者は以下の2つの基準のいずれかを満たさなければならない:

   1. ビジット1の少なくとも8週間前からニンテダニブおよび/またはピルフェニドンによる治療を受けていないこと（ニンテダニブ/ピルフェニドン未治療の患者およびニンテダニブ/ピルフェニドン治療に失敗した患者を含む）。
   2. または、ビジット1の少なくとも12週間前からニンテダニブまたはピルフェニドンの安定した*レジメンを継続して受けており、ランダム化後もこの背景療法を安定して継続する予定であること [*安定した治療は、患者がピルフェニドン（400 mg TID以上）またはニンテダニブ（100 mg BID以上）の用量を変更せずに継続治療を一般的に耐容できることと定義する]。
6. スクリーニング時およびベースライン時において、1秒量（FEV1）/努力性肺活量（FVC）比 ≥ 0.70であること。
7. スクリーニング時およびベースライン時において、予測FVC%が50%以上（50%を含む）であること。
8. スクリーニング時およびベースライン時において、予測正常値に対するDLco（Hb補正）の割合が30%以上（30%を含む）であること。
9. スクリーニング前4週間以内に全身治療を必要とする活動性の細菌、ウイルス、寄生虫、または真菌感染症があるが、その感染症がスクリーニング期間中に治癒したと試験責任医師が判断すること。
10. 試験責任医師の評価において、被験者がプロトコール要件に従い、来院することに同意し、かつ可能であると判断されること。

除外基準

以下のいずれかの基準を満たす被験者は、本研究への参加が許可されません:

1. 間質性肺疾患の他の既知の原因（例: 家庭または職業環境曝露、結合組織疾患、薬物など）があること。
2. IPF以外の臨床的に有意な肺疾患（例: 喘息、COPDまたは有意な気道閉塞[FEV1/FVC比 <0.7]、過敏性肺炎、好酸球性肺炎など）を有すること。
3. スクリーニング後12か月以内に肺移植を受ける予定である患者。
4. スクリーニング前12か月以内の活動性結核感染症、またはスクリーニング期間中に全身治療を必要とするいかなる活動性の細菌、ウイルス、寄生虫、または真菌感染症があること。
5. スクリーニング時に試験責任医師によってIPFの状態が不安定と評価される被験者、またはスクリーニング前8週間以内および/またはスクリーニング期間中にIPFの急性増悪を経験した被験者。

6. ランダム化前4週間以内に以下のいずれかの治療を使用していること:

   1. IPF治療薬、ニンテダニブまたはピルフェニドンの不安定な治療、> 15 mg/日のプレドニゾンまたは同等用量の他のグルココルチコイド、呼吸器/肺の理由によるグルココルチコイド以外の免疫調節薬の使用; [安定した治療は、個々の患者がピルフェニドン（400 mg TID以上）またはニンテダニブ（100 mg BID以上）の用量を変更せずに少なくとも8週間継続治療を一般的に耐容できることと定義する]。
   2. 強力なCYP3A4阻害薬（リトナビル、クラリスロマイシン、イデラリシブなどに限定されない。詳細は付録4参照）。
   3. CYP2C9の狭い治療窓基質（ワルファリン、トルブタミド、フェニトインなど）およびP-gpの感受性基質（ジゴキシンなど）。
   4. ROCK2阻害薬（ベルモスジル）。
7. スクリーニング前5年以内の悪性腫瘍の既往（適切に治療された皮膚基底細胞癌または皮膚扁平上皮癌の上皮内癌または子宮頸部上皮内癌の患者を除く）。
8. スクリーニング前に中等度から重度の肝不全（Child-Pugh分類BまたはC）があること。
9. スクリーニング時およびベースライン時に以下のいずれかの基準を超える検査結果があること: 総ビリルビン >1.5×ULN または AST/ALT>2×ULN、血清CK>1.5×ULN。
10. スクリーニング時にコントロール不良のB型肝炎ウイルス感染（HBsAg陽性かつHBV-DNA ≥ 102 IU/mL）またはC型肝炎ウイルス感染（抗HCV陽性かつHCV-RNA陽性）があること。

11. スクリーニング前6か月以内に不安定または増悪する心疾患の既往があること。以下に限定されない:

    1. 不安定狭心症。
    2. 心筋梗塞。
    3. 入院を必要とするうっ血性心不全またはNYHAクラスIII/IV。
    4. コントロール不良の重症不整脈。
12. 長QT症候群または突然死の家族歴、またはスクリーニング時およびベースライン時の心電図上の臨床的に有意な異常。以下に限定されない: QTcF間隔 > 470 ms（女性）または >450 ms（男性）、心房細動または心房粗動、第2度または第3度房室ブロック、左脚ブロック。
13. スクリーニング時およびベースライン時に収縮期血圧 >160 mmHg または拡張期血圧 >100 mmHgであること（少なくとも5分間の安静後測定し、再測定によりこの基準を満たすことが確認されること）。
14. スクリーニング前12か月以内に入院を要する脳血管イベントの既往。以下に限定されない: 脳出血、くも膜下出血、脳卒中など。
15. スクリーニング時およびベースライン時にクレアチニンクリアランス（CLcr） <50 mL/minであること。Cockcroft-Gault式で計算: [140 - 年齢（歳）] [体重（kg）] × (0.85、女性の場合) / [72 × 血清クレアチニン（mg/dL）]。
16. 6分間歩行距離（6MWD）または肺機能検査（PFT）を完了できないこと。
17. スクリーニング前3か月以内の喫煙歴がある、または研究期間中の禁煙を実践する意思がないこと。
18. スクリーニング前6か月以内の頻繁なアルコール使用 [週21単位以上のアルコール（1単位 = ビール360 mL または 40%アルコール45 mL または ワイン150 mL）]、または研究期間中にアルコール摂取量を週21単位以内に減らす意思がないこと。
19. スクリーニング前6か月以内の薬物乱用の既往があること。
20. 妊娠中または授乳中であること。
21. スクリーニング時にヒト免疫不全ウイルス（HIV）抗体検査結果が陰性でないこと。
22. TDI01懸濁液のいずれかの成分に対するアレルギーがあること。
23. 他の臨床試験における最終投与が、スクリーニング前3か月以内または5半減期以内（いずれか長い方）であること。
24. スクリーニング前3か月以内の大手術（全身麻酔手術）、または研究期間中に計画されている手術で、試験責任医師が研究エンドポイントの判断に影響を与えると考えるもの。
25. 試験責任医師が、被験者が他の全身性または臓器疾患の不安定な状態を有しており、その安全性または遵守に影響を与え、薬物吸収を妨げ、または研究評価を完了できない他の状態につながる可能性があると評価すること。