Uno Studio Clinico con Disegno Adattativo per Valutare l'Efficacia e la Sicurezza della Sospensione TDI01 nel Trattamento della Fibrosi Polmonare Idiopatica (IPF)

Criteri di inclusione:

1. Diagnosi di FPI

   1. Diagnosi confermata prima dello screening: La diagnosi è stata effettuata secondo i principi delle linee guida di pratica clinica 2022 della American Thoracic Society (ATS), European Respiratory Society (ERS), Japanese Respiratory Society (JRS) e Latin American Thoracic Society (ALAT) (vedi Appendice 1), confermata dagli sperimentatori sulla base di una TC toracica ad alta risoluzione (HRCT) eseguita entro 12 mesi prima della Visita 1, e biopsia polmonare chirurgica o criobiopsia polmonare transbronchiale (se disponibile);
   2. Riconferma della diagnosi di FPI allo screening: E prima della Visita 2, il comitato di revisione indipendente di esperti in imaging ha revisionato e confermato che l'HRCT (è stata accettata un'HRCT entro 3 mesi prima della randomizzazione nello stesso centro) è coerente con una diagnosi clinica di polmonite interstiziale usuale (UIP) o UIP probabile per FPI. Per i soggetti con un riscontro HRCT di "indeterminato per UIP", se è stata eseguita una biopsia polmonare chirurgica locale (precedente) o una criobiopsia polmonare transbronchiale, i vetrini patologici devono essere inviati per revisione e valutazione centrale. Se le caratteristiche istopatologiche mostrano "UIP" o "UIP probabile", la diagnosi clinica di FPI può essere confermata;
2. Partecipa volontariamente a questo studio clinico e firma il modulo di consenso informato prima dell'inizio dello studio;
3. Età compresa tra 40 e 80 anni (inclusi 40 e 80 anni) al momento della firma del consenso informato, indipendentemente dal sesso;
4. Soggetti di sesso femminile o maschile in età fertile accettano e si impegnano a utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci (vedi Appendice 8 in 19.8) dal momento della firma del consenso informato fino a 90 giorni dopo l'ultima dose del medicinale in sperimentazione;

5. Malattia stabile per almeno 8 settimane prima della Visita 1. I pazienti devono soddisfare uno dei seguenti due criteri:

   1. Non hanno ricevuto trattamento con nintedanib e/o pirfenidone per almeno 8 settimane prima della Visita 1 (inclusi pazienti non trattati con nintedanib/pirfenidone e quelli che hanno fallito il trattamento con nintedanib/pirfenidone);
   2. Oppure stanno ricevendo un regime stabile* di nintedanib o pirfenidone da almeno 12 settimane prima della Visita 1, e pianificano di continuare a ricevere questa terapia di base stabilmente dopo la randomizzazione [*trattamento stabile è definito come il paziente in grado di tollerare generalmente un trattamento continuo con una dose invariata di pirfenidone (400 mg TID e superiore) o nintedanib (100 mg BID e superiore)];
6. Allo screening e al basale, il rapporto volume espiratorio forzato in un secondo (FEV1)/capacità vitale forzata (FVC) ≥ 0,70;
7. Allo screening e al basale, la FVC% del predetto è maggiore del 50% (incluso);
8. La DLco (corretta per l'Hb) percentuale del valore normale predetto è maggiore del 30% (incluso) allo screening e al basale;
9. Infezione batterica, virale, parassitaria o fungina attiva che richiede trattamento sistemico entro 4 settimane prima dello screening, ma l'infezione è giudicata dallo sperimentatore come guarita durante il periodo di screening;
10. Nella valutazione dello sperimentatore, il soggetto è disposto e in grado di rispettare i requisiti del protocollo e di partecipare alle visite.

Criteri di esclusione:

Criteri di inclusione

Soggetti che soddisfano ciascuno dei seguenti criteri saranno ammessi a partecipare a questo studio:

1. Diagnosi di FPI

   1. Diagnosi confermata prima dello screening: La diagnosi è stata effettuata secondo i principi delle linee guida di pratica clinica 2022 della American Thoracic Society (ATS), European Respiratory Society (ERS), Japanese Respiratory Society (JRS) e Latin American Thoracic Society (ALAT) (vedi Appendice 1), confermata dagli sperimentatori sulla base di una TC toracica ad alta risoluzione (HRCT) eseguita entro 12 mesi prima della Visita 1, e biopsia polmonare chirurgica o criobiopsia polmonare transbronchiale (se disponibile);
   2. Riconferma della diagnosi di FPI allo screening: E prima della Visita 2, il comitato di revisione indipendente di esperti in imaging ha revisionato e confermato che l'HRCT (è stata accettata un'HRCT entro 3 mesi prima della randomizzazione nello stesso centro) è coerente con una diagnosi clinica di polmonite interstiziale usuale (UIP) o UIP probabile per FPI. Per i soggetti con un riscontro HRCT di "indeterminato per UIP", se è stata eseguita una biopsia polmonare chirurgica locale (precedente) o una criobiopsia polmonare transbronchiale, i vetrini patologici devono essere inviati per revisione e valutazione centrale. Se le caratteristiche istopatologiche mostrano "UIP" o "UIP probabile", la diagnosi clinica di FPI può essere confermata;
2. Partecipa volontariamente a questo studio clinico e firma il modulo di consenso informato prima dell'inizio dello studio;
3. Età compresa tra 40 e 80 anni (inclusi 40 e 80 anni) al momento della firma del consenso informato, indipendentemente dal sesso;
4. Soggetti di sesso femminile o maschile in età fertile accettano e si impegnano a utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci (vedi Appendice 8 in 19.8) dal momento della firma del consenso informato fino a 90 giorni dopo l'ultima dose del medicinale in sperimentazione;

5. Malattia stabile per almeno 8 settimane prima della Visita 1. I pazienti devono soddisfare uno dei seguenti due criteri:

   1. Non hanno ricevuto trattamento con nintedanib e/o pirfenidone per almeno 8 settimane prima della Visita 1 (inclusi pazienti non trattati con nintedanib/pirfenidone e quelli che hanno fallito il trattamento con nintedanib/pirfenidone);
   2. Oppure stanno ricevendo un regime stabile* di nintedanib o pirfenidone da almeno 12 settimane prima della Visita 1, e pianificano di continuare a ricevere questa terapia di base stabilmente dopo la randomizzazione [*trattamento stabile è definito come il paziente in grado di tollerare generalmente un trattamento continuo con una dose invariata di pirfenidone (400 mg TID e superiore) o nintedanib (100 mg BID e superiore)];
6. Allo screening e al basale, il rapporto volume espiratorio forzato in un secondo (FEV1)/capacità vitale forzata (FVC) ≥ 0,70;
7. Allo screening e al basale, la FVC% del predetto è maggiore del 50% (incluso);
8. La DLco (corretta per l'Hb) percentuale del valore normale predetto è maggiore del 30% (incluso) allo screening e al basale;
9. Infezione batterica, virale, parassitaria o fungina attiva che richiede trattamento sistemico entro 4 settimane prima dello screening, ma l'infezione è giudicata dallo sperimentatore come guarita durante il periodo di screening;
10. Nella valutazione dello sperimentatore, il soggetto è disposto e in grado di rispettare i requisiti del protocollo e di partecipare alle visite.

Criteri di esclusione

Soggetti che soddisfano uno qualsiasi dei seguenti criteri non saranno ammessi a partecipare a questo studio:

1. Altre cause note di malattia polmonare interstiziale, come esposizione ambientale domestica o occupazionale, malattia del tessuto connettivo, farmaci, ecc.;
2. Con altre malattie polmonari clinicamente significative oltre alla FPI (come asma, BPCO o ostruzione significativa delle vie aeree [rapporto FEV1/FVC <0,7], polmonite da ipersensibilità, polmonite eosinofila, ecc.);
3. Pazienti che pianificano di sottoporsi a un trapianto di polmone entro 12 mesi dopo lo screening;
4. Tubercolosi infettiva attiva entro 12 mesi prima dello screening, o qualsiasi infezione batterica, virale, parassitaria o fungina attiva che richiede trattamento sistemico durante il periodo di screening;
5. Soggetti la cui condizione di FPI è valutata dallo sperimentatore come instabile allo screening, o che hanno avuto un'esacerbazione acuta di FPI entro 8 settimane prima dello screening e/o durante il periodo di screening;

6. Uso di uno qualsiasi dei seguenti trattamenti entro 4 settimane prima della randomizzazione:

   1. Farmaci terapeutici per FPI, trattamento instabile con nintedanib o pirfenidone, > 15 mg/die di prednisone o dosi equivalenti di altri glucocorticoidi, uso di farmaci immunomodulatori diversi dai glucocorticoidi per motivi respiratori/polmonari; [Il trattamento stabile è definito come il singolo paziente in grado di tollerare generalmente un trattamento continuo con una dose invariata di pirfenidone (400 mg TID e superiore) o nintedanib (100 mg BID e superiore) per almeno 8 settimane];
   2. Inibitori forti del CYP3A4 (inclusi ma non limitati a ritonavir, claritromicina, idelalisib, ecc., vedi Appendice 4 per i dettagli);
   3. Substrati a finestra terapeutica stretta del CYP2C9 (come warfarin, tolbutamide e fenitoina) e substrati sensibili della P-gp (come digossina);
   4. Inibitore di ROCK2 (belumosudil);
7. Storia di tumore maligno entro 5 anni prima dello screening (eccetto pazienti con carcinoma basocellulare della pelle o carcinoma a cellule squamose della pelle in situ o cancro in situ della cervice appropriatamente trattati);
8. Insufficienza epatica da moderata a grave (Classe B o C di Child-Pugh) prima dello screening;
9. Risultati di laboratorio che superano uno qualsiasi dei seguenti criteri allo screening e al basale: Bilirubina totale >1,5×ULN o AST/ALT>2×ULN, CK sierica>1,5×ULN;
10. Infezione da virus dell'epatite B non controllata (HBsAg positivo e HBV-DNA ≥ 102 IU/mL) o infezione da virus dell'epatite C (anti-HCV e HCV-RNA positivo) allo screening;

11. Con storia di disturbo cardiaco instabile o peggioramento entro 6 mesi prima dello screening, incluso ma non limitato a quanto segue:

    1. Angina instabile;
    2. Infarto miocardico;
    3. CCF che richiede ospedalizzazione o Classe NYHA III/IV;
    4. Aritmia grave non controllata.
12. Storia familiare di sindrome del QT lungo o morte improvvisa, o anomalie clinicamente significative all'ECG allo screening e al basale, incluso ma non limitato a: intervallo QTcF > 470 ms (femmina) o >450 ms (maschio), fibrillazione atriale o flutter atriale, blocco AV di secondo o terzo grado, blocco di branca sinistro;
13. SBP >160 mmHg o DBP >100 mmHg allo screening e al basale (da misurare dopo almeno 5 minuti di riposo, e confermato da una ricontrollo che soddisfa ancora questo standard);
14. Evento cerebrovascolare che ha portato a ospedalizzazione entro 12 mesi prima dello screening, incluso ma non limitato a emorragia cerebrale, emorragia subaracnoidea, ictus, ecc.;
15. Clearance della creatinina (CLcr) <50 mL/min allo screening e al basale, calcolata utilizzando la formula di Cockcroft-Gault: [140 - età (anni)] [peso (kg)] × (0,85, se femmina) / [72 × creatinina sanguigna (mg/dL)];
16. Incapace di completare il test del cammino di sei minuti (6MWD) o il test di funzionalità polmonare (PFT);
17. Storia di fumo entro 3 mesi prima dello screening o indisponibilità a praticare l'astensione dal fumo durante lo studio;
18. Uso frequente di alcol [più di 21 unità di alcol a settimana (1 unità = 360 mL di birra o 45 mL di alcol al 40% o 150 mL di vino)] entro 6 mesi prima dello screening, o indisponibilità a ridurre l'assunzione di alcol a entro 21 unità durante lo studio;
19. Storia di abuso di droghe entro 6 mesi prima dello screening;
20. Gravidanza o allattamento;
21. Il risultato del test per l'anticorpo del virus dell'immunodeficienza umana (HIV) è non negativo allo screening;
22. Allergia a qualsiasi componente della sospensione TDI01;
23. L'ultima dose in altri studi clinici è stata somministrata entro 3 mesi o 5 emivite prima dello screening, a seconda di quale sia più lungo;
24. Chirurgia maggiore (chirurgia in anestesia generale) entro 3 mesi prima dello screening, o chirurgia pianificata durante il periodo di studio che è considerata dallo sperimentatore in grado di influenzare la valutazione degli endpoint dello studio;
25. Lo sperimentatore valuta che il soggetto abbia uno stato instabile di altre malattie sistemiche o d'organo, che possa compromettere la sua sicurezza o compliance, influenzare l'assorbimento del farmaco, o portare ad altre condizioni che gli impediscano di completare le valutazioni dello studio.