En tilpasningsdyktig design klinisk studie for å evaluere effektiviteten og sikkerheten til TDI01-suspensjon i behandlingen av idiopatisk lungfibrose (IPF)

Inklusjonskriterier:

1. Diagnostisert med IPF

   1. Bekreftet diagnose før screening: Diagnosen ble stilt i henhold til retningslinjeprinsippene for klinisk praksis fra 2022 fra American Thoracic Society (ATS), European Respiratory Society (ERS), Japanese Respiratory Society (JRS) og Latin American Thoracic Society (ALAT) (se Vedlegg 1), bekreftet av forskerne basert på høyoppløselig CT (HRCT) av brystet utført innen 12 måneder før Besøk 1, og kirurgisk lungebiopsi eller transbronkial lungekryobiopsi (hvis tilgjengelig);
   2. Gjennomgang av IPF-diagnosen ved screening: Og før Besøk 2, gjennomgikk og bekreftet det uavhengige bilderevisjonspanelet av eksperter at HRCT (HRCT innen 3 måneder før randomisering på samme sted ble akseptert) er i samsvar med en klinisk diagnose av vanlig interstitiell pneumoni (UIP) eller sannsynlig UIP for IPF. For forsøkspersoner med et HRCT-funn på "ubestemt for UIP", hvis en lokal (tidligere) kirurgisk lungebiopsi eller transbronkial lungekryobiopsi har blitt utført, må de patologiske glassplatenes sendes til sentral gjennomgang og vurdering. Hvis de histopatologiske trekkene viser "UIP" eller "sannsynlig UIP", kan den kliniske diagnosen IPF bekreftes;
2. Deltar frivillig i denne kliniske studien og signerer samtykkeerklæringen før studiestart;
3. Alder er 40–80 år (inkludert 40 og 80 år) på tidspunktet for signering av samtykkeerklæringen, uavhengig av kjønn;
4. Kvinnelige eller mannlige forsøkspersoner med fruktbarhetspotensial samtykker og forplikter seg til å bruke svært effektive prevensjonsmidler (se Vedlegg 8 i 19.8) fra tidspunktet for signering av samtykkeerklæringen til 90 dager etter siste dose av undersøkelsesmedisinen;

5. Stabil sykdom i minst 8 uker før Besøk 1. Pasientene må oppfylle ett av følgende to kriterier:

   1. Fikk ikke behandling med nintedanib og/eller pirfenidon i minst 8 uker før Besøk 1 (inkludert pasienter som ikke ble behandlet med nintedanib/pirfenidon og de som hadde mislykket behandling med nintedanib/pirfenidon);
   2. Eller har mottatt et stabilt* regime med nintedanib eller pirfenidon i minst 12 uker før Besøk 1, og planlegger å fortsette å motta denne bakgrunnsterapien stabilt etter randomisering [*stabil behandling er definert som at pasienten generelt kan tolerere kontinuerlig behandling med en uendret dose pirfenidon (400 mg TID og høyere) eller nintedanib (100 mg BID og høyere)];
6. Ved screening og baseline, forholdet mellom tvungen ekspiratorisk volum på ett sekund (FEV1)/FVC ≥ 0,70;
7. Ved screening og baseline, FVC% av predikert er større enn 50 % (inkludert);
8. DLco (Hb-korrigert) prosent av predikert normalverdi er større enn 30 % (inkludert) ved screening og ved baseline;
9. Aktiv bakteriell, viral, parasitær eller soppinfeksjon som krever systemisk behandling innen 4 uker før screening, men infeksjonen vurderes av forskeren til å være kurert i screeningsperioden;
10. I forskerens vurdering er forsøkspersonen villig og i stand til å følge protokollkrav og delta på besøk.

Eksklusjonskriterier:

Inklusjonskriterier

Forsøkspersoner som oppfyller hvert av følgende kriterier vil få lov til å delta i denne studien:

1. Diagnostisert med IPF

   1. Bekreftet diagnose før screening: Diagnosen ble stilt i henhold til retningslinjeprinsippene for klinisk praksis fra 2022 fra American Thoracic Society (ATS), European Respiratory Society (ERS), Japanese Respiratory Society (JRS) og Latin American Thoracic Society (ALAT) (se Vedlegg 1), bekreftet av forskerne basert på høyoppløselig CT (HRCT) av brystet utført innen 12 måneder før Besøk 1, og kirurgisk lungebiopsi eller transbronkial lungekryobiopsi (hvis tilgjengelig);
   2. Gjennomgang av IPF-diagnosen ved screening: Og før Besøk 2, gjennomgikk og bekreftet det uavhengige bilderevisjonspanelet av eksperter at HRCT (HRCT innen 3 måneder før randomisering på samme sted ble akseptert) er i samsvar med en klinisk diagnose av vanlig interstitiell pneumoni (UIP) eller sannsynlig UIP for IPF. For forsøkspersoner med et HRCT-funn på "ubestemt for UIP", hvis en lokal (tidligere) kirurgisk lungebiopsi eller transbronkial lungekryobiopsi har blitt utført, må de patologiske glassplatenes sendes til sentral gjennomgang og vurdering. Hvis de histopatologiske trekkene viser "UIP" eller "sannsynlig UIP", kan den kliniske diagnosen IPF bekreftes;
2. Deltar frivillig i denne kliniske studien og signerer samtykkeerklæringen før studiestart;
3. Alder er 40–80 år (inkludert 40 og 80 år) på tidspunktet for signering av samtykkeerklæringen, uavhengig av kjønn;
4. Kvinnelige eller mannlige forsøkspersoner med fruktbarhetspotensial samtykker og forplikter seg til å bruke svært effektive prevensjonsmidler (se Vedlegg 8 i 19.8) fra tidspunktet for signering av samtykkeerklæringen til 90 dager etter siste dose av undersøkelsesmedisinen;

5. Stabil sykdom i minst 8 uker før Besøk 1. Pasientene må oppfylle ett av følgende to kriterier:

   1. Fikk ikke behandling med nintedanib og/eller pirfenidon i minst 8 uker før Besøk 1 (inkludert pasienter som ikke ble behandlet med nintedanib/pirfenidon og de som hadde mislykket behandling med nintedanib/pirfenidon);
   2. Eller har mottatt et stabilt* regime med nintedanib eller pirfenidon i minst 12 uker før Besøk 1, og planlegger å fortsette å motta denne bakgrunnsterapien stabilt etter randomisering [*stabil behandling er definert som at pasienten generelt kan tolerere kontinuerlig behandling med en uendret dose pirfenidon (400 mg TID og høyere) eller nintedanib (100 mg BID og høyere)];
6. Ved screening og baseline, forholdet mellom tvungen ekspiratorisk volum på ett sekund (FEV1)/FVC ≥ 0,70;
7. Ved screening og baseline, FVC% av predikert er større enn 50 % (inkludert);
8. DLco (Hb-korrigert) prosent av predikert normalverdi er større enn 30 % (inkludert) ved screening og ved baseline;
9. Aktiv bakteriell, viral, parasitær eller soppinfeksjon som krever systemisk behandling innen 4 uker før screening, men infeksjonen vurderes av forskeren til å være kurert i screeningsperioden;
10. I forskerens vurdering er forsøkspersonen villig og i stand til å følge protokollkrav og delta på besøk.

Eksklusjonskriterier

Forsøkspersoner som oppfyller noen av følgende kriterier vil ikke få lov til å delta i denne studien:

1. Andre kjente årsaker til interstitiell lungesykdom, som hjemme- eller yrkesmessig miljøeksponering, bindevevssykdom, legemidler, etc.;
2. Med andre klinisk signifikante lungesykdommer utover IPF (som astma, KOLS eller betydelig luftveisobstruksjon [FEV1/FVC-forhold <0,7], hypersensitivitetspneumonitt, eosinofil pneumoni, etc.);
3. Pasienter som planlegger å gjennomgå en lunge transplantasjon innen 12 måneder etter screening;
4. Aktiv tuberkuloseinfeksjon innen 12 måneder før screening, eller enhver aktiv bakteriell, viral, parasitær eller soppinfeksjon som krever systemisk behandling i screeningsperioden;
5. Forsøkspersoner hvis IPF-tilstand vurderes av forskeren som ustabil ved screening, eller som har hatt en akutt forverring av IPF innen 8 uker før screening og/eller i screeningsperioden;

6. Bruk av noen av følgende behandlinger innen 4 uker før randomisering:

   1. IPF-terapeutiske legemidler, ustabil behandling med nintedanib eller pirfenidon, > 15 mg/d prednison eller ekvivalente doser av andre glukokortikoider, bruk av immunmodulerende legemidler andre enn glukokortikoider av respiratoriske/pulmonale årsaker; [Stabil behandling er definert som at den enkelte pasienten generelt kan tolerere kontinuerlig behandling med en uendret dose pirfenidon (400 mg TID og høyere) eller nintedanib (100 mg BID og høyere) i minst 8 uker];
   2. Sterke CYP3A4-hemmere (inkludert, men ikke begrenset til ritonavir, klaritromycin, idelalisib, etc., se Vedlegg 4 for detaljer);
   3. Smalt terapeutisk vindu-substrater av CYP2C9 (som warfarin, tolbutamid og fenytoin) og sensitive substrater av P-gp (som digoksin);
   4. ROCK2-hemmer (belumosudil);
7. Historie med ondartet svulst innen 5 år før screening (unntatt pasienter med passelig behandlet basalcellekarsinom i huden eller plassellulært karsinom i huden in situ eller in situ-kreft i livmorhalsen);
8. Moderat til alvorlig leverinsuffisiens (Child-Pugh klasse B eller C) før screening;
9. Laboratorietestresultater som overskrider noen av følgende kriterier ved screening og ved baseline: Total bilirubin >1,5×ULN eller AST/ALT>2×ULN, serum CK>1,5×ULN;
10. Ukontrollert hepatitt B-virusinfeksjon (HBsAg-positiv og HBV-DNA ≥ 102 IU/mL) eller hepatitt C-virusinfeksjon (anti-HCV- og HCV-RNA-positiv) ved screening;

11. Med historie med ustabil eller forverret hjerteforstyrrelse innen 6 måneder før screening, inkludert, men ikke begrenset til følgende:

    1. Ustabil angina;
    2. Myokardinfarkt;
    3. CCF som krever innleggelse eller NYHA klasse III/IV;
    4. Ukontrollert alvorlig arytmi.
12. Familiehistorie med langt QT-syndrom eller plutselig død, eller klinisk signifikante abnormiteter på EKG ved screening og baseline, inkludert, men ikke begrenset til: QTcF-intervall > 470 ms (kvinne) eller >450 ms (mann), atrieflimmer eller atrieflagring, andre- eller tredjegrads AV-blokk, venstre grenblokk;
13. SBP >160 mmHg eller DBP >100 mmHg ved screening og baseline (skal måles etter minst 5 minutters hvile, og bekreftes av en ny kontroll til å fortsatt oppfylle denne standarden);
14. Cerebrovaskulær hendelse som førte til innleggelse innen 12 måneder før screening, inkludert, men ikke begrenset til hjerneblødning, subaraknoidal blødning, slag, etc.;
15. Kreatininclearance (CLcr) <50 mL/min ved screening og baseline, beregnet ved hjelp av Cockcroft-Gault-formelen: [140 - alder (år)] [vekt (kg)] × (0,85, hvis kvinne) / [72 × blodkreatinin (mg/dL)];
16. Ikke i stand til å fullføre seks-minutters gangavstand (6MWD) eller lungefunksjonstest (PFT);
17. Historie med røyking innen 3 måneder før screening eller uvillighet til å praktisere røykeslutt under studien;
18. Hyppig alkoholbruk [mer enn 21 alkoholenheter per uke (1 enhet = 360 mL øl eller 45 mL 40 % alkohol eller 150 mL vin)] innen 6 måneder før screening, eller uvillighet til å redusere alkoholinntaket til innen 21 enheter under studien;
19. Historie med narkotikamisbruk innen 6 måneder før screening;
20. Graviditet eller amming;
21. Human immundefektvirus (HIV) antistofftestresultat er ikke-negativt ved screening;
22. Allergi mot noen komponent av TDI01-suspensjon;
23. Siste dose i andre kliniske studier ble administrert innen 3 måneder eller 5 halveringstider før screening, avhengig av hva som er lengst;
24. Stor kirurgi (generell anestesikirurgi) innen 3 måneder før screening, eller planlagt kirurgi i studieperioden som vurderes av forskeren til å påvirke vurderingen av studiens endepunkter;
25. Forskeren vurderer at forsøkspersonen har en ustabil tilstand av andre systemiske eller organsykdommer, som kan svekke deres sikkerhet eller overholdelse, påvirke legemiddelabsorpsjon, eller føre til andre tilstander som hindrer dem i å fullføre studievurderingene.