A Adaptive Design Clinical Trial to Evaluate the Efficacy and Safety of TDI01 Suspension in the Treatment of Idiopathic Pulmonary Fibrosis (IPF)

Inklusionskriterier:

1. Diagnostiserad med IPF

   1. Bekräftad diagnos före screening: Diagnosen ställdes enligt de kliniska riktlinjerna från 2022 från American Thoracic Society (ATS), European Respiratory Society (ERS), Japanese Respiratory Society (JRS) och Latin American Thoracic Society (ALAT) (se bilaga 1), bekräftad av forskarna baserat på HRCT (högupplöst datortomografi) av bröstet som utförts inom 12 månader före besök 1, samt kirurgisk lungbiopsi eller transbronkial lungkryobiopsi (om tillgänglig);
   2. Återbekräftelse av IPF-diagnos vid screening: Och före besök 2 granskade och bekräftade den oberoende expertpanelen för bildtolkning att HRCT (HRCT inom 3 månader före randomisering på samma plats accepterades) överensstämmer med en klinisk diagnos av usual interstitial pneumonia (UIP) eller sannolik UIP för IPF. För deltagare med HRCT-fyndet "obestämt för UIP", om en lokal (tidigare) kirurgisk lungbiopsi eller transbronkial lungkryobiopsi har utförts, måste de patologiska preparaten skickas för central granskning och bedömning. Om de histopatologiska dragen visar "UIP" eller "sannolik UIP", kan den kliniska diagnosen IPF bekräftas;
2. Deltar frivilligt i denna kliniska studie och undertecknar det informerade samtycket före studiens start;
3. Ålder är 40-80 år (inklusive 40 och 80 år) vid tidpunkten för undertecknandet av det informerade samtycket, oavsett kön;
4. Kvinnliga eller manliga deltagare i barnafödande ålder samtycker och åtar sig att använda mycket effektiva preventivmedel (se bilaga 8 i 19.8) från tidpunkten för undertecknandet av det informerade samtycket tills 90 dagar efter den sista dosen av det undersökta läkemedlet;

5. Stabil sjukdom i minst 8 veckor före besök 1. Patienterna måste uppfylla ett av följande två kriterier:

   1. Fick inte behandling med nintedanib och/eller pirfenidon i minst 8 veckor före besök 1 (inklusive patienter som inte behandlats med nintedanib/pirfenidon och de som hade misslyckad behandling med nintedanib/pirfenidon);
   2. Eller har fått ett stabilt* schema med nintedanib eller pirfenidon i minst 12 veckor före besök 1, och planerar att fortsätta att få denna bakgrundsterapi stabilt efter randomisering [*stabil behandling definieras som att patienten generellt kan tolerera kontinuerlig behandling med en oförändrad dos av pirfenidon (400 mg TID och högre) eller nintedanib (100 mg BID och högre)];
6. Vid screening och baslinje, förhållandet mellan forcerad expiratorisk volym på en sekund (FEV1)/FVC ≥ 0,70;
7. Vid screening och baslinje, FVC% av förutsagd är större än 50% (inklusive);
8. DLco (Hb-korrigerad) procent av förutsagt normalt värde är större än 30% (inklusive) vid screening och vid baslinje;
9. Aktiv bakteriell, viral, parasitär eller svampinfektion som kräver systemisk behandling inom 4 veckor före screening, men infektionen bedöms av forskaren vara botad under screeningsperioden;
10. Enligt forskarens bedömning är deltagaren villig och kapabel att följa protokollkraven och delta i besöken.

Exklusionskriterier:

Inklusionskriterier

Deltagare som uppfyller vart och ett av följande kriterier kommer att tillåtas delta i denna studie:

1. Diagnostiserad med IPF

   1. Bekräftad diagnos före screening: Diagnosen ställdes enligt de kliniska riktlinjerna från 2022 från American Thoracic Society (ATS), European Respiratory Society (ERS), Japanese Respiratory Society (JRS) och Latin American Thoracic Society (ALAT) (se bilaga 1), bekräftad av forskarna baserat på HRCT (högupplöst datortomografi) av bröstet som utförts inom 12 månader före besök 1, samt kirurgisk lungbiopsi eller transbronkial lungkryobiopsi (om tillgänglig);
   2. Återbekräftelse av IPF-diagnos vid screening: Och före besök 2 granskade och bekräftade den oberoende expertpanelen för bildtolkning att HRCT (HRCT inom 3 månader före randomisering på samma plats accepterades) överensstämmer med en klinisk diagnos av usual interstitial pneumonia (UIP) eller sannolik UIP för IPF. För deltagare med HRCT-fyndet "obestämt för UIP", om en lokal (tidigare) kirurgisk lungbiopsi eller transbronkial lungkryobiopsi har utförts, måste de patologiska preparaten skickas för central granskning och bedömning. Om de histopatologiska dragen visar "UIP" eller "sannolik UIP", kan den kliniska diagnosen IPF bekräftas;
2. Deltar frivilligt i denna kliniska studie och undertecknar det informerade samtycket före studiens start;
3. Ålder är 40-80 år (inklusive 40 och 80 år) vid tidpunkten för undertecknandet av det informerade samtycket, oavsett kön;
4. Kvinnliga eller manliga deltagare i barnafödande ålder samtycker och åtar sig att använda mycket effektiva preventivmedel (se bilaga 8 i 19.8) från tidpunkten för undertecknandet av det informerade samtycket tills 90 dagar efter den sista dosen av det undersökta läkemedlet;

5. Stabil sjukdom i minst 8 veckor före besök 1. Patienterna måste uppfylla ett av följande två kriterier:

   1. Fick inte behandling med nintedanib och/eller pirfenidon i minst 8 veckor före besök 1 (inklusive patienter som inte behandlats med nintedanib/pirfenidon och de som hade misslyckad behandling med nintedanib/pirfenidon);
   2. Eller har fått ett stabilt* schema med nintedanib eller pirfenidon i minst 12 veckor före besök 1, och planerar att fortsätta att få denna bakgrundsterapi stabilt efter randomisering [*stabil behandling definieras som att patienten generellt kan tolerera kontinuerlig behandling med en oförändrad dos av pirfenidon (400 mg TID och högre) eller nintedanib (100 mg BID och högre)];
6. Vid screening och baslinje, förhållandet mellan forcerad expiratorisk volym på en sekund (FEV1)/FVC ≥ 0,70;
7. Vid screening och baslinje, FVC% av förutsagd är större än 50% (inklusive);
8. DLco (Hb-korrigerad) procent av förutsagt normalt värde är större än 30% (inklusive) vid screening och vid baslinje;
9. Aktiv bakteriell, viral, parasitär eller svampinfektion som kräver systemisk behandling inom 4 veckor före screening, men infektionen bedöms av forskaren vara botad under screeningsperioden;
10. Enligt forskarens bedömning är deltagaren villig och kapabel att följa protokollkraven och delta i besöken.

Exklusionskriterier

Deltagare som uppfyller något av följande kriterier kommer inte att tillåtas delta i denna studie:

1. Andra kända orsaker till interstitiell lungsjukdom, såsom exponering i hem- eller arbetsmiljö, bindvävssjukdom, läkemedel, etc.;
2. Med andra kliniskt signifikanta lungsjukdomar utöver IPF (såsom astma, KOL eller signifikant luftvägsobstruktion [FEV1/FVC-förhållande <0,7], hypersensitivitetspneumonit, eosinofil pneumoni, etc.);
3. Patienter som planerar att genomgå en lungtransplantation inom 12 månader efter screening;
4. Aktiv tuberkulosinfektion inom 12 månader före screening, eller någon aktiv bakteriell, viral, parasitär eller svampinfektion som kräver systemisk behandling under screeningsperioden;
5. Deltagare vars IPF-tillstånd bedöms av forskaren som instabilt vid screening, eller som har haft en akut försämring av IPF inom 8 veckor före screening och/eller under screeningsperioden;

6. Användning av någon av följande behandlingar inom 4 veckor före randomisering:

   1. IPF-terapeutiska läkemedel, instabil behandling med nintedanib eller pirfenidon, > 15 mg/d prednison eller ekvivalenta doser av andra glukokortikoider, användning av immunmodulerande läkemedel förutom glukokortikoider av andnings-/lungrelaterade skäl; [Stabil behandling definieras som att den enskilda patienten generellt kan tolerera kontinuerlig behandling med en oförändrad dos av pirfenidon (400 mg TID och högre) eller nintedanib (100 mg BID och högre) i minst 8 veckor];
   2. Starka CYP3A4-hämmare (inklusive men inte begränsat till ritonavir, klaritromycin, idelalisib, etc., se bilaga 4 för detaljer);
   3. Smalt terapeutiskt fönster-substrat av CYP2C9 (som varfarin, tolbutamid och fenytoin) och känsliga substrat av P-gp (som digoxin);
   4. ROCK2-hämmare (belumosudil);
7. Historia av malign tumör inom 5 år före screening (förutom patienter med lämpligt behandlad hudbasalcellscancer eller skivepitelcancer i huden in situ eller in situ cancer i livmoderhalsen);
8. Måttlig till svår leversvikt (Child-Pugh klass B eller C) före screening;
9. Laboratorieresultat som överskrider något av följande kriterier vid screening och vid baslinje: Total bilirubin >1,5×ULN eller AST/ALT>2×ULN, serum CK>1,5×ULN;
10. Okontrollerad hepatit B-virusinfektion (HBsAg positiv och HBV-DNA ≥ 102 IU/mL) eller hepatit C-virusinfektion (anti-HCV och HCV-RNA positiv) vid screening;

11. Med historia av instabilt eller försämrat hjärtillstånd inom 6 månader före screening, inklusive men inte begränsat till följande:

    1. Instabil angina;
    2. Myokardinfarkt;
    3. CCF som kräver sjukhusvård eller NYHA klass III/IV;
    4. Okontrollerad svår arytmi.
12. Familjehistoria av långt QT-syndrom eller plötslig död, eller kliniskt signifikanta avvikelser på EKG vid screening och baslinje, inklusive men inte begränsat till: QTcF-intervall > 470 ms (kvinnor) eller >450 ms (män), förmaksflimmer eller förmaksfladder, andra- eller tredjegrads AV-block, vänster grenblock;
13. SBP >160 mmHg eller DBP >100 mmHg vid screening och baslinje (ska mätas efter minst 5 minuters vila, och bekräftas genom en omkontroll att fortfarande uppfylla denna standard);
14. Cerebrovaskulär händelse som ledde till sjukhusvård inom 12 månader före screening, inklusive men inte begränsat till hjärnblödning, subaraknoidalblödning, stroke, etc.;
15. Kreatininclearance (CLcr) <50 mL/min vid screening och baslinje, beräknat med Cockcroft-Gault-formeln: [140 - ålder (år)] [vikt (kg)] × (0,85, om kvinna) / [72 × blodkreatinin (mg/dL)];
16. Oförmåga att slutföra sexminutersgångtestet (6MWD) eller lungfunktionstest (PFT);
17. Historia av rökning inom 3 månader före screening eller ovilja att upprätthålla rökstopp under studien;
18. Frekvent alkoholanvändning [mer än 21 enheter alkohol per vecka (1 enhet = 360 mL öl eller 45 mL 40% alkohol eller 150 mL vin)] inom 6 månader före screening, eller ovilja att minska alkoholintaget till inom 21 enheter under studien;
19. Historia av drogmissbruk inom 6 månader före screening;
20. Graviditet eller amning;
21. Humant immunbristvirus (HIV) antikroppstestresultat är icke-negativt vid screening;
22. Allergi mot någon komponent i TDI01-suspensionen;
23. Den sista dosen i andra kliniska studier administrerades inom 3 månader eller 5 halveringstider före screening, beroende på vilket som är längre;
24. Större kirurgi (kirurgi under generell anestesi) inom 3 månader före screening, eller planerad kirurgi under studieperioden som bedöms av forskaren att påverka bedömningen av studieändpunkterna;
25. Forskaren bedömer att deltagaren har ett instabilt tillstånd av andra systemiska eller organsjukdomar, vilket kan försämra deras säkerhet eller följsamhet, påverka läkemedelsabsorption, eller leda till andra tillstånd som hindrar dem från att slutföra studiebedömningarna.