Um Ensaio Clínico com Desenho Adaptativo para Avaliar a Eficácia e Segurança da Suspensão TDI01 no Tratamento da Fibrose Pulmonar Idiopática (FPI)

Critérios de Inclusão:

1. Diagnosticado com FPI

   1. Diagnóstico confirmado antes do rastreio: O diagnóstico foi feito de acordo com os princípios das diretrizes de prática clínica de 2022 da American Thoracic Society (ATS), European Respiratory Society (ERS), Japanese Respiratory Society (JRS) e Latin American Thoracic Society (ALAT) (ver Apêndice 1), confirmado pelos investigadores com base na tomografia computorizada de alta resolução (TCAR) torácica realizada nos 12 meses anteriores à Visita 1, e biópsia pulmonar cirúrgica ou criobiópsia pulmonar transbrônquica (se disponível);
   2. Reconfirmação do diagnóstico de FPI no rastreio: E antes da Visita 2, o painel independente de revisão de imagens de especialistas reviu e confirmou que a TCAR (TCAR dentro de 3 meses antes da randomização no mesmo local foi aceite) é consistente com um diagnóstico clínico de pneumonia intersticial usual (PIU) ou PIU provável para FPI. Para sujeitos com um achado de TCAR "indeterminado para PIU", se foi realizada uma biópsia pulmonar cirúrgica local (anterior) ou criobiópsia pulmonar transbrônquica, as lâminas patológicas devem ser submetidas para revisão e avaliação central. Se as características histopatológicas mostrarem "PIU" ou "PIU provável", o diagnóstico clínico de FPI pode ser confirmado;
2. Participa voluntariamente neste estudo clínico e assina o formulário de consentimento informado antes do início do estudo;
3. Idade entre 40-80 anos (inclusive de 40 e 80 anos) no momento da assinatura do formulário de consentimento informado, independentemente do sexo;
4. Sujeitos do sexo feminino ou masculino com potencial de procriação concordam e comprometem-se a usar medidas contracetivas altamente eficazes (ver Apêndice 8 em 19.8) desde o momento da assinatura do formulário de consentimento informado até 90 dias após a última dose do medicamento em investigação;

5. Doença estável durante pelo menos 8 semanas antes da Visita 1. Os doentes devem cumprir um dos dois critérios seguintes:

   1. Não receberam tratamento com nintedanib e/ou pirfenidona durante pelo menos 8 semanas antes da Visita 1 (incluindo doentes não tratados com nintedanib/pirfenidona e aqueles que falharam o tratamento com nintedanib/pirfenidona);
   2. Ou têm estado a receber um regime estável* de nintedanib ou pirfenidona durante pelo menos 12 semanas antes da Visita 1, e planeiam continuar a receber esta terapia de base de forma estável após a randomização [*tratamento estável é definido como o doente ser capaz de tolerar geralmente o tratamento contínuo com uma dose inalterada de pirfenidona (400 mg TID e acima) ou nintedanib (100 mg BID e acima)];
6. No rastreio e na linha de base, o rácio volume expiratório forçado num segundo (VEF1)/CVF ≥ 0,70;
7. No rastreio e na linha de base, o CVF% do previsto é superior a 50% (inclusive);
8. DLco (corrigida para Hb) percentual do valor normal previsto é superior a 30% (inclusive) no rastreio e na linha de base;
9. Infeção bacteriana, viral, parasitária ou fúngica ativa que requer tratamento sistémico nas 4 semanas anteriores ao rastreio, mas a infeção é considerada curada pelo investigador durante o período de rastreio;
10. Na avaliação do investigador, o sujeito está disposto e é capaz de cumprir os requisitos do protocolo e comparecer às visitas.

Critérios de Exclusão:

Critérios de inclusão

Sujeitos que cumpram cada um dos seguintes critérios serão autorizados a participar neste estudo:

1. Diagnosticado com FPI

   1. Diagnóstico confirmado antes do rastreio: O diagnóstico foi feito de acordo com os princípios das diretrizes de prática clínica de 2022 da American Thoracic Society (ATS), European Respiratory Society (ERS), Japanese Respiratory Society (JRS) e Latin American Thoracic Society (ALAT) (ver Apêndice 1), confirmado pelos investigadores com base na tomografia computorizada de alta resolução (TCAR) torácica realizada nos 12 meses anteriores à Visita 1, e biópsia pulmonar cirúrgica ou criobiópsia pulmonar transbrônquica (se disponível);
   2. Reconfirmação do diagnóstico de FPI no rastreio: E antes da Visita 2, o painel independente de revisão de imagens de especialistas reviu e confirmou que a TCAR (TCAR dentro de 3 meses antes da randomização no mesmo local foi aceite) é consistente com um diagnóstico clínico de pneumonia intersticial usual (PIU) ou PIU provável para FPI. Para sujeitos com um achado de TCAR "indeterminado para PIU", se foi realizada uma biópsia pulmonar cirúrgica local (anterior) ou criobiópsia pulmonar transbrônquica, as lâminas patológicas devem ser submetidas para revisão e avaliação central. Se as características histopatológicas mostrarem "PIU" ou "PIU provável", o diagnóstico clínico de FPI pode ser confirmado;
2. Participa voluntariamente neste estudo clínico e assina o formulário de consentimento informado antes do início do estudo;
3. Idade entre 40-80 anos (inclusive de 40 e 80 anos) no momento da assinatura do formulário de consentimento informado, independentemente do sexo;
4. Sujeitos do sexo feminino ou masculino com potencial de procriação concordam e comprometem-se a usar medidas contracetivas altamente eficazes (ver Apêndice 8 em 19.8) desde o momento da assinatura do formulário de consentimento informado até 90 dias após a última dose do medicamento em investigação;

5. Doença estável durante pelo menos 8 semanas antes da Visita 1. Os doentes devem cumprir um dos dois critérios seguintes:

   1. Não receberam tratamento com nintedanib e/ou pirfenidona durante pelo menos 8 semanas antes da Visita 1 (incluindo doentes não tratados com nintedanib/pirfenidona e aqueles que falharam o tratamento com nintedanib/pirfenidona);
   2. Ou têm estado a receber um regime estável* de nintedanib ou pirfenidona durante pelo menos 12 semanas antes da Visita 1, e planeiam continuar a receber esta terapia de base de forma estável após a randomização [*tratamento estável é definido como o doente ser capaz de tolerar geralmente o tratamento contínuo com uma dose inalterada de pirfenidona (400 mg TID e acima) ou nintedanib (100 mg BID e acima)];
6. No rastreio e na linha de base, o rácio volume expiratório forçado num segundo (VEF1)/CVF ≥ 0,70;
7. No rastreio e na linha de base, o CVF% do previsto é superior a 50% (inclusive);
8. DLco (corrigida para Hb) percentual do valor normal previsto é superior a 30% (inclusive) no rastreio e na linha de base;
9. Infeção bacteriana, viral, parasitária ou fúngica ativa que requer tratamento sistémico nas 4 semanas anteriores ao rastreio, mas a infeção é considerada curada pelo investigador durante o período de rastreio;
10. Na avaliação do investigador, o sujeito está disposto e é capaz de cumprir os requisitos do protocolo e comparecer às visitas.

Critérios de exclusão

Sujeitos que cumpram qualquer um dos seguintes critérios não serão autorizados a participar neste estudo:

1. Outras causas conhecidas de doença pulmonar intersticial, como exposição ambiental doméstica ou ocupacional, doença do tecido conjuntivo, fármacos, etc.;
2. Com outras doenças pulmonares clinicamente significativas além da FPI (como asma, DPOC ou obstrução significativa das vias aéreas [rácio VEF1/CVF <0,7], pneumonite de hipersensibilidade, pneumonia eosinofílica, etc.);
3. Doentes que planeiam realizar um transplante pulmonar dentro de 12 meses após o rastreio;
4. Tuberculose infeciosa ativa nos 12 meses anteriores ao rastreio, ou qualquer infeção bacteriana, viral, parasitária ou fúngica ativa que requeira tratamento sistémico durante o período de rastreio;
5. Sujeitos cuja condição de FPI é avaliada pelo investigador como instável no rastreio, ou que tiveram uma exacerbação aguda de FPI dentro de 8 semanas antes do rastreio e/ou durante o período de rastreio;

6. Uso de qualquer um dos seguintes tratamentos dentro de 4 semanas antes da randomização:

   1. Fármacos terapêuticos para FPI, tratamento instável com nintedanib ou pirfenidona, > 15 mg/d de prednisona ou doses equivalentes de outros glicocorticoides, uso de fármacos imunomoduladores além de glicocorticoides por razões respiratórias/pulmonares; [Tratamento estável é definido como o doente individual ser capaz de tolerar geralmente o tratamento contínuo com uma dose inalterada de pirfenidona (400 mg TID e acima) ou nintedanib (100 mg BID e acima) durante pelo menos 8 semanas];
   2. Inibidores fortes do CYP3A4 (incluindo, mas não limitado a, ritonavir, claritromicina, idelalisib, etc., ver Apêndice 4 para detalhes);
   3. Substratos de janela terapêutica estreita do CYP2C9 (como varfarina, tolbutamida e fenitoína) e substratos sensíveis da P-gp (como digoxina);
   4. Inibidor de ROCK2 (belumosudil);
7. História de tumor maligno nos 5 anos anteriores ao rastreio (exceto para doentes com carcinoma basocelular da pele adequadamente tratado ou carcinoma de células escamosas da pele in situ ou cancro in situ do colo do útero);
8. Insuficiência hepática moderada a grave (Classe B ou C de Child-Pugh) antes do rastreio;
9. Resultados de testes laboratoriais que excedam qualquer um dos seguintes critérios no rastreio e na linha de base: Bilirrubina total >1,5×ULN ou AST/ALT>2×ULN, CK sérica>1,5×ULN;
10. Infeção por vírus da hepatite B não controlada (HBsAg positivo e HBV-DNA ≥ 102 IU/mL) ou infeção por vírus da hepatite C (anti-HCV e HCV-RNA positivo) no rastreio;

11. Com história de distúrbio cardíaco instável ou em deterioração nos 6 meses anteriores ao rastreio, incluindo, mas não limitado, ao seguinte:

    1. Angina instável;
    2. Enfarte do miocárdio;
    3. IC que requeira hospitalização ou Classe III/IV da NYHA;
    4. Arritmia grave não controlada.
12. História familiar de síndrome do QT longo ou morte súbita, ou anormalidades clinicamente significativas no ECG no rastreio e na linha de base, incluindo, mas não limitado a: intervalo QTcF > 470 ms (feminino) ou >450 ms (masculino), fibrilação auricular ou flutter auricular, bloqueio AV de segundo ou terceiro grau, bloqueio de ramo esquerdo;
13. PAS >160 mmHg ou PAD >100 mmHg no rastreio e na linha de base (a ser medido após pelo menos 5 minutos de repouso, e confirmado por uma reavaliação para ainda cumprir este padrão);
14. Evento cerebrovascular que levou a hospitalização nos 12 meses anteriores ao rastreio, incluindo, mas não limitado a, hematoma cerebral, hemorragia subaracnoideia, acidente vascular cerebral, etc.;
15. Clearance de creatinina (CLcr) <50 mL/min no rastreio e na linha de base, calculado usando a fórmula de Cockcroft-Gault: [140 - idade (anos)] [peso (kg)] × (0,85, se feminino) / [72 × creatinina sanguínea (mg/dL)];
16. Incapacidade de completar a distância percorrida em seis minutos (6MWD) ou o teste de função pulmonar (PFT);
17. História de tabagismo nos 3 meses anteriores ao rastreio ou falta de vontade de praticar cessação tabágica durante o estudo;
18. Uso frequente de álcool [mais de 21 unidades de álcool por semana (1 unidade = 360 mL de cerveja ou 45 mL de álcool a 40% ou 150 mL de vinho)] nos 6 meses antes do rastreio, ou falta de vontade de reduzir a ingestão de álcool para dentro de 21 unidades durante o estudo;
19. História de abuso de drogas nos 6 meses anteriores ao rastreio;
20. Gravidez ou amamentação;
21. Resultado do teste de anticorpos do vírus da imunodeficiência humana (VIH) é não negativo no rastreio;
22. Alergia a qualquer componente da suspensão TDI01;
23. A última dose em outros estudos clínicos foi administrada dentro de 3 meses ou 5 meias-vidas antes do rastreio, o que for mais longo;
24. Cirurgia maior (cirurgia com anestesia geral) dentro de 3 meses antes do rastreio, ou cirurgia planeada durante o período de estudo que é considerada pelo investigador como afetando o julgamento dos endpoints do estudo;
25. O investigador avalia que o sujeito tem um estado instável de outras doenças sistémicas ou de órgãos, que pode prejudicar a sua segurança ou adesão, afetar a absorção do fármaco, ou levar a outras condições que os impeçam de completar as avaliações do estudo.