Een Adaptief Ontwerp Klinische Studie om de Werkzaamheid en Veiligheid van TDI01 Suspensie bij de Behandeling van Idiopathische Pulmonale Fibrose (IPF) te Evalueren

Inclusiecriteria:

1. Gediagnosticeerd met IPF

   1. Bevestigde diagnose vóór screening: Diagnose werd gesteld volgens de principes van de klinische praktijkrichtlijn 2022 van de American Thoracic Society (ATS), European Respiratory Society (ERS), Japanese Respiratory Society (JRS) en Latin American Thoracic Society (ALAT) (zie Bijlage 1), bevestigd door de onderzoekers op basis van thorax-hoge-resolutie CT (HRCT) uitgevoerd binnen 12 maanden vóór Bezoek 1, en chirurgische longbiopsie of transbronchiale longcryobiopsie (indien beschikbaar);
   2. Herbevestiging van IPF-diagnose bij screening: En vóór Bezoek 2 beoordeelde en bevestigde het onafhankelijke beeldbeoordelingspanel van experts dat de HRCT (HRCT binnen 3 maanden vóór randomisatie op dezelfde locatie werd geaccepteerd) consistent is met een klinische diagnose van usual interstitial pneumonia (UIP) of waarschijnlijke UIP voor IPF. Voor proefpersonen met een HRCT-bevinding van "onbepaald voor UIP", als een lokale (eerdere) chirurgische longbiopsie of transbronchiale longcryobiopsie is uitgevoerd, moeten de pathologische preparaten worden ingediend voor centrale beoordeling en evaluatie. Als de histopathologische kenmerken "UIP" of "waarschijnlijke UIP" tonen, kan de klinische diagnose van IPF worden bevestigd;
2. Neemt vrijwillig deel aan deze klinische studie en ondertekent het geïnformeerd toestemmingsformulier vóór de start van de studie;
3. Leeftijd is 40-80 jaar (inclusief 40 en 80 jaar) op het moment van ondertekenen van het geïnformeerd toestemmingsformulier, ongeacht geslacht;
4. Vrouwelijke of mannelijke proefpersonen met vruchtbaar potentieel gaan akkoord en verbinden zich ertoe zeer effectieve anticonceptiemaatregelen te gebruiken (zie Bijlage 8 in 19.8) vanaf het moment van ondertekenen van het geïnformeerd toestemmingsformulier tot 90 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel;

5. Stabiele ziekte gedurende ten minste 8 weken vóór Bezoek 1. Patiënten moeten voldoen aan één van de volgende twee criteria:

   1. Ontving geen behandeling met nintedanib en/of pirfenidon gedurende ten minste 8 weken vóór Bezoek 1 (inclusief patiënten niet behandeld met nintedanib/pirfenidon en degenen bij wie behandeling met nintedanib/pirfenidon mislukte);
   2. Of ontving een stabiel* regime van nintedanib of pirfenidon gedurende ten minste 12 weken vóór Bezoek 1, en is van plan deze achtergrondtherapie stabiel voort te zetten na randomisatie [*stabiele behandeling wordt gedefinieerd als de patiënt in het algemeen continue behandeling kan verdragen met een onveranderde dosis pirfenidon (400 mg TID en hoger) of nintedanib (100 mg BID en hoger)];
6. Bij screening en baseline, geforceerd expiratoir volume in één seconde (FEV1)/FVC-ratio ≥ 0,70;
7. Bij screening en baseline, FVC% van voorspeld is groter dan 50% (inclusief);
8. DLco (Hb-gecorrigeerd) percentage van voorspelde normale waarde is groter dan 30% (inclusief) bij screening en bij baseline;
9. Actieve bacteriële, virale, parasitaire of schimmelinfectie die systemische behandeling vereist binnen 4 weken vóór screening, maar de infectie wordt door de onderzoeker beoordeeld als genezen tijdens de screeningsperiode;
10. Naar het oordeel van de onderzoeker is de proefpersoon bereid en in staat om te voldoen aan protocolvereisten en bezoeken bij te wonen.

Exclusiecriteria:

Inclusiecriteria

Proefpersonen die voldoen aan elk van de volgende criteria mogen deelnemen aan deze studie:

1. Gediagnosticeerd met IPF

   1. Bevestigde diagnose vóór screening: Diagnose werd gesteld volgens de principes van de klinische praktijkrichtlijn 2022 van de American Thoracic Society (ATS), European Respiratory Society (ERS), Japanese Respiratory Society (JRS) en Latin American Thoracic Society (ALAT) (zie Bijlage 1), bevestigd door de onderzoekers op basis van thorax-hoge-resolutie CT (HRCT) uitgevoerd binnen 12 maanden vóór Bezoek 1, en chirurgische longbiopsie of transbronchiale longcryobiopsie (indien beschikbaar);
   2. Herbevestiging van IPF-diagnose bij screening: En vóór Bezoek 2 beoordeelde en bevestigde het onafhankelijke beeldbeoordelingspanel van experts dat de HRCT (HRCT binnen 3 maanden vóór randomisatie op dezelfde locatie werd geaccepteerd) consistent is met een klinische diagnose van usual interstitial pneumonia (UIP) of waarschijnlijke UIP voor IPF. Voor proefpersonen met een HRCT-bevinding van "onbepaald voor UIP", als een lokale (eerdere) chirurgische longbiopsie of transbronchiale longcryobiopsie is uitgevoerd, moeten de pathologische preparaten worden ingediend voor centrale beoordeling en evaluatie. Als de histopathologische kenmerken "UIP" of "waarschijnlijke UIP" tonen, kan de klinische diagnose van IPF worden bevestigd;
2. Neemt vrijwillig deel aan deze klinische studie en ondertekent het geïnformeerd toestemmingsformulier vóór de start van de studie;
3. Leeftijd is 40-80 jaar (inclusief 40 en 80 jaar) op het moment van ondertekenen van het geïnformeerd toestemmingsformulier, ongeacht geslacht;
4. Vrouwelijke of mannelijke proefpersonen met vruchtbaar potentieel gaan akkoord en verbinden zich ertoe zeer effectieve anticonceptiemaatregelen te gebruiken (zie Bijlage 8 in 19.8) vanaf het moment van ondertekenen van het geïnformeerd toestemmingsformulier tot 90 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel;

5. Stabiele ziekte gedurende ten minste 8 weken vóór Bezoek 1. Patiënten moeten voldoen aan één van de volgende twee criteria:

   1. Ontving geen behandeling met nintedanib en/of pirfenidon gedurende ten minste 8 weken vóór Bezoek 1 (inclusief patiënten niet behandeld met nintedanib/pirfenidon en degenen bij wie behandeling met nintedanib/pirfenidon mislukte);
   2. Of ontving een stabiel* regime van nintedanib of pirfenidon gedurende ten minste 12 weken vóór Bezoek 1, en is van plan deze achtergrondtherapie stabiel voort te zetten na randomisatie [*stabiele behandeling wordt gedefinieerd als de patiënt in het algemeen continue behandeling kan verdragen met een onveranderde dosis pirfenidon (400 mg TID en hoger) of nintedanib (100 mg BID en hoger)];
6. Bij screening en baseline, geforceerd expiratoir volume in één seconde (FEV1)/FVC-ratio ≥ 0,70;
7. Bij screening en baseline, FVC% van voorspeld is groter dan 50% (inclusief);
8. DLco (Hb-gecorrigeerd) percentage van voorspelde normale waarde is groter dan 30% (inclusief) bij screening en bij baseline;
9. Actieve bacteriële, virale, parasitaire of schimmelinfectie die systemische behandeling vereist binnen 4 weken vóór screening, maar de infectie wordt door de onderzoeker beoordeeld als genezen tijdens de screeningsperiode;
10. Naar het oordeel van de onderzoeker is de proefpersoon bereid en in staat om te voldoen aan protocolvereisten en bezoeken bij te wonen.

Exclusiecriteria

Proefpersonen die voldoen aan één van de volgende criteria mogen niet deelnemen aan deze studie:

1. Andere bekende oorzaken van interstitiële longziekte, zoals thuis- of beroepsmatige blootstelling, bindweefselziekte, medicijnen, enz.;
2. Met andere klinisch significante longziekten naast IPF (zoals astma, COPD of significante luchtwegobstructie [FEV1/FVC-ratio <0,7], hypersensitiviteits pneumonitis, eosinofiele pneumonie, enz.);
3. Patiënten die van plan zijn een longtransplantatie te ondergaan binnen 12 maanden na screening;
4. Actieve tuberculose-infectie binnen 12 maanden vóór screening, of enige actieve bacteriële, virale, parasitaire of schimmelinfectie die systemische behandeling vereist tijdens de screeningsperiode;
5. Proefpersonen bij wie de IPF-toestand door de onderzoeker wordt beoordeeld als onstabiel bij screening, of die een acute exacerbatie van IPF hebben gehad binnen 8 weken vóór screening en/of tijdens de screeningsperiode;

6. Gebruik van een van de volgende behandelingen binnen 4 weken vóór randomisatie:

   1. IPF-therapeutische geneesmiddelen, onstabiele behandeling met nintedanib of pirfenidon, > 15 mg/d prednison of equivalente doses andere glucocorticosteroïden, gebruik van immunomodulerende geneesmiddelen anders dan glucocorticosteroïden om respiratoire/pulmonale redenen; [Stabiele behandeling wordt gedefinieerd als de individuele patiënt in het algemeen continue behandeling kan verdragen met een onveranderde dosis pirfenidon (400 mg TID en hoger) of nintedanib (100 mg BID en hoger) gedurende ten minste 8 weken];
   2. Sterke CYP3A4-remmers (inclusief maar niet beperkt tot ritonavir, claritromycine, idelalisib, enz., zie Bijlage 4 voor details);
   3. Substraten met een smalle therapeutische venster van CYP2C9 (zoals warfarine, tolbutamide en fenytoïne) en gevoelige substraten van P-gp (zoals digoxine);
   4. ROCK2-remmer (belumosudil);
7. Geschiedenis van maligne tumor binnen 5 jaar vóór screening (behalve patiënten met adequaat behandelde huidbasalcelcarcinoom of plaveiselcelcarcinoom van de huid in situ of in situ kanker van de baarmoederhals);
8. Matige tot ernstige hepatische insufficiëntie (Child-Pugh klasse B of C) vóór screening;
9. Laboratoriumtestresultaten die bij screening en bij baseline een van de volgende criteria overschrijden: Totaal bilirubine >1,5×ULN of AST/ALT>2×ULN, serum CK>1,5×ULN;
10. Ongereguleerde hepatitis B-virusinfectie (HBsAg positief en HBV-DNA ≥ 102 IU/mL) of hepatitis C-virusinfectie (anti-HCV en HCV-RNA positief) bij screening;

11. Met geschiedenis van onstabiele of verslechterende hartstoornis binnen 6 maanden vóór screening, inclusief maar niet beperkt tot het volgende:

    1. Onstabiele angina;
    2. Myocardinfarct;
    3. CCF die ziekenhuisopname vereist of NYHA klasse III/IV;
    4. Ongereguleerde ernstige aritmie.
12. Familiegeschiedenis van lang QT-syndroom of plotse dood, of klinisch significante afwijkingen op ECG bij screening en baseline, inclusief maar niet beperkt tot: QTcF-interval > 470 ms (vrouw) of >450 ms (man), atriumfibrilleren of atriumflutter, tweede- of derdegraads AV-blok, linker bundeltakblok;
13. SBP >160 mmHg of DBP >100 mmHg bij screening en baseline (te meten na ten minste 5 minuten rust, en bevestigd door één hercontrole dat nog steeds aan deze norm voldoet);
14. Cerebrovasculaire gebeurtenis die leidde tot ziekenhuisopname binnen 12 maanden vóór screening, inclusief maar niet beperkt tot hersenbloeding, subarachnoïdale bloeding, beroerte, enz.;
15. Creatinineklaring (CLcr) <50 mL/min bij screening en baseline, berekend met de Cockcroft-Gault-formule: [140 - leeftijd (jaren)] [gewicht (kg)] × (0,85, indien vrouw) / [72 × bloedcreatinine (mg/dL)];
16. Niet in staat om de zes minuten wandeltest (6MWD) of longfunctietest (PFT) te voltooien;
17. Rookgeschiedenis binnen 3 maanden vóór screening of onwil om tijdens de studie te stoppen met roken;
18. Frequent alcoholgebruik [meer dan 21 eenheden alcohol per week (1 eenheid = 360 mL bier of 45 mL 40% alcohol of 150 mL wijn)] binnen 6 maanden vóór screening, of onwil om alcoholinname te verminderen tot binnen 21 eenheden tijdens de studie;
19. Geschiedenis van drugsgebruik binnen 6 maanden vóór screening;
20. Zwangerschap of borstvoeding;
21. Human immunodeficiency virus (HIV)-antilichaamtestresultaat is niet-negatief bij screening;
22. Allergie voor enig bestanddeel van TDI01-suspensie;
23. De laatste dosis in andere klinische studies werd toegediend binnen 3 maanden of 5 halfwaardetijden vóór screening, afhankelijk van welke langer is;
24. Grote operatie (algehele anesthesie operatie) binnen 3 maanden vóór screening, of geplande operatie tijdens de studieperiode die door de onderzoeker wordt geacht van invloed te zijn op de beoordeling van studie-eindpunten;
25. De onderzoeker beoordeelt dat de proefpersoon een onstabiele toestand heeft van andere systemische of orgaanziekten, wat hun veiligheid of therapietrouw kan schaden, medicijnabsorptie kan beïnvloeden, of kan leiden tot andere omstandigheden die voorkomen dat zij de studiebeoordelingen voltooien.