Et adaptivt design klinisk forsøg til evaluering af effektiviteten og sikkerheden af TDI01-suspension i behandlingen af idiopatisk lungefibrose (IPF)

Inklusionskriterier:

1. Diagnosticeret med IPF

   1. Bekræftet diagnose før screening: Diagnosen blev stillet i henhold til de 2022 kliniske praksisretningslinjeprincipper fra American Thoracic Society (ATS), European Respiratory Society (ERS), Japanese Respiratory Society (JRS) og Latin American Thoracic Society (ALAT) (se Bilag 1), bekræftet af undersøgerne baseret på brysthøjopløsning CT (HRCT) udført inden for 12 måneder før Besøg 1, og kirurgisk lungobiopsi eller transbronkial lungekryobiopsi (hvis tilgængelig);
   2. Genbekræftelse af IPF-diagnose ved screening: Og før Besøg 2 gennemgik og bekræftede det uafhængige billeddokumentationspanel af eksperter, at HRCT (HRCT inden for 3 måneder før randomisering på samme sted blev accepteret) er i overensstemmelse med en klinisk diagnose af sædvanlig interstitiel lungebetændelse (UIP) eller sandsynlig UIP for IPF. For forsøgspersoner med et HRCT-fund på "ubestemt for UIP", hvis der er udført en lokal (tidligere) kirurgisk lungobiopsi eller transbronkial lungekryobiopsi, skal de patologiske prøver indsendes til central gennemgang og vurdering. Hvis de histopatologiske træk viser "UIP" eller "sandsynlig UIP", kan den kliniske diagnose af IPF bekræftes;
2. Deltager frivilligt i denne kliniske undersøgelse og underskriver informeret samtykkeerklæringen før studiestart;
3. Alder er 40-80 år (inklusive 40 og 80 år) på tidspunktet for underskrivelse af informeret samtykkeerklæring, uanset køn;
4. Kvindelige eller mandlige forsøgspersoner med barnalderpotentiale er enige om og forpligter sig til at bruge højeffektive præventionsforanstaltninger (se Bilag 8 i 19.8) fra tidspunktet for underskrivelse af informeret samtykkeerklæring indtil 90 dage efter sidste dosis af undersøgelsesmedicinen;

5. Stabil sygdom i mindst 8 uger før Besøg 1. Patienter skal opfylde et af følgende to kriterier:

   1. Modtog ikke behandling med nintedanib og/eller pirfenidon i mindst 8 uger før Besøg 1 (inklusive patienter ikke behandlet med nintedanib/pirfenidon og dem, der havde mislykket behandling med nintedanib/pirfenidon);
   2. Eller har modtaget en stabil* behandlingsregime med nintedanib eller pirfenidon i mindst 12 uger før Besøg 1, og planlægger at fortsætte med at modtage denne baggrundsterapi stabilt efter randomisering [*stabil behandling er defineret som patienten generelt er i stand til at tolerere kontinuerlig behandling med en uændret dosis af pirfenidon (400 mg TID og derover) eller nintedanib (100 mg BID og derover)];
6. Ved screening og baseline, forceret ekspiratorisk volumen på et sekund (FEV1)/FVC-forhold ≥ 0,70;
7. Ved screening og baseline, FVC% af forventet er større end 50% (inklusive);
8. DLco (Hb-korrigeret) procent af forventet normalværdi er større end 30% (inklusive) ved screening og ved baseline;
9. Aktiv bakteriell, viral, parasitær eller svampeinfektion, der kræver systemisk behandling inden for 4 uger før screening, men infektionen vurderes af undersøgeren at være helbredt i screeningsperioden;
10. I undersøgerens vurdering er forsøgspersonen villig og i stand til at overholde protokolkrav og deltage i besøg.

Eksklusionskriterier:

Inklusionskriterier

Forsøgspersoner, der opfylder hvert af følgende kriterier, vil blive tilladt at deltage i denne undersøgelse:

1. Diagnosticeret med IPF

   1. Bekræftet diagnose før screening: Diagnosen blev stillet i henhold til de 2022 kliniske praksisretningslinjeprincipper fra American Thoracic Society (ATS), European Respiratory Society (ERS), Japanese Respiratory Society (JRS) og Latin American Thoracic Society (ALAT) (se Bilag 1), bekræftet af undersøgerne baseret på brysthøjopløsning CT (HRCT) udført inden for 12 måneder før Besøg 1, og kirurgisk lungobiopsi eller transbronkial lungekryobiopsi (hvis tilgængelig);
   2. Genbekræftelse af IPF-diagnose ved screening: Og før Besøg 2 gennemgik og bekræftede det uafhængige billeddokumentationspanel af eksperter, at HRCT (HRCT inden for 3 måneder før randomisering på samme sted blev accepteret) er i overensstemmelse med en klinisk diagnose af sædvanlig interstitiel lungebetændelse (UIP) eller sandsynlig UIP for IPF. For forsøgspersoner med et HRCT-fund på "ubestemt for UIP", hvis der er udført en lokal (tidligere) kirurgisk lungobiopsi eller transbronkial lungekryobiopsi, skal de patologiske prøver indsendes til central gennemgang og vurdering. Hvis de histopatologiske træk viser "UIP" eller "sandsynlig UIP", kan den kliniske diagnose af IPF bekræftes;
2. Deltager frivilligt i denne kliniske undersøgelse og underskriver informeret samtykkeerklæringen før studiestart;
3. Alder er 40-80 år (inklusive 40 og 80 år) på tidspunktet for underskrivelse af informeret samtykkeerklæring, uanset køn;
4. Kvindelige eller mandlige forsøgspersoner med barnalderpotentiale er enige om og forpligter sig til at bruge højeffektive præventionsforanstaltninger (se Bilag 8 i 19.8) fra tidspunktet for underskrivelse af informeret samtykkeerklæring indtil 90 dage efter sidste dosis af undersøgelsesmedicinen;

5. Stabil sygdom i mindst 8 uger før Besøg 1. Patienter skal opfylde et af følgende to kriterier:

   1. Modtog ikke behandling med nintedanib og/eller pirfenidon i mindst 8 uger før Besøg 1 (inklusive patienter ikke behandlet med nintedanib/pirfenidon og dem, der havde mislykket behandling med nintedanib/pirfenidon);
   2. Eller har modtaget en stabil* behandlingsregime med nintedanib eller pirfenidon i mindst 12 uger før Besøg 1, og planlægger at fortsætte med at modtage denne baggrundsterapi stabilt efter randomisering [*stabil behandling er defineret som patienten generelt er i stand til at tolerere kontinuerlig behandling med en uændret dosis af pirfenidon (400 mg TID og derover) eller nintedanib (100 mg BID og derover)];
6. Ved screening og baseline, forceret ekspiratorisk volumen på et sekund (FEV1)/FVC-forhold ≥ 0,70;
7. Ved screening og baseline, FVC% af forventet er større end 50% (inklusive);
8. DLco (Hb-korrigeret) procent af forventet normalværdi er større end 30% (inklusive) ved screening og ved baseline;
9. Aktiv bakteriell, viral, parasitær eller svampeinfektion, der kræver systemisk behandling inden for 4 uger før screening, men infektionen vurderes af undersøgeren at være helbredt i screeningsperioden;
10. I undersøgerens vurdering er forsøgspersonen villig og i stand til at overholde protokolkrav og deltage i besøg.

Eksklusionskriterier

Forsøgspersoner, der opfylder et af følgende kriterier, vil ikke blive tilladt at deltage i denne undersøgelse:

1. Andre kendte årsager til interstitiel lungesygdom, såsom hjemme- eller arbejdsmiljøeksponering, bindevævssygdom, lægemidler osv.;
2. Med andre klinisk signifikante lungesygdomme udover IPF (såsom astma, KOL eller signifikant luftvejsobstruktion [FEV1/FVC-forhold <0,7], overfølsomhedspneumonitis, eosinofil pneumoni osv.);
3. Patienter, der planlægger at gennemgå en lunge transplantation inden for 12 måneder efter screening;
4. Aktiv tuberkuloseinfektion inden for 12 måneder før screening, eller enhver aktiv bakteriell, viral, parasitær eller svampeinfektion, der kræver systemisk behandling i screeningsperioden;
5. Forsøgspersoner, hvis IPF-tilstand vurderes af undersøgeren som ustabil ved screening, eller som har haft en akut forværring af IPF inden for 8 uger før screening og/eller i screeningsperioden;

6. Brug af en af følgende behandlinger inden for 4 uger før randomisering:

   1. IPF-terapeutiske lægemidler, ustabil behandling med nintedanib eller pirfenidon, > 15 mg/d prednison eller tilsvarende doser af andre glukokortikoider, brug af immunmodulerende lægemidler andre end glukokortikoider af respiratoriske/lungeårsager; [Stabil behandling er defineret som den enkelte patient generelt er i stand til at tolerere kontinuerlig behandling med en uændret dosis af pirfenidon (400 mg TID og derover) eller nintedanib (100 mg BID og derover) i mindst 8 uger];
   2. Stærke CYP3A4-hæmmere (inklusive men ikke begrænset til ritonavir, clarithromycin, idelalisib osv., se Bilag 4 for detaljer);
   3. Smalt terapeutisk vindue substrater af CYP2C9 (såsom warfarin, tolbutamid og phenytoin) og følsomme substrater af P-gp (såsom digoxin);
   4. ROCK2-hæmmer (belumosudil);
7. Historie med ondartet tumor inden for 5 år før screening (undtagen patienter med passende behandlet hud basalcellecarcinom eller pladecellecarcinom af hud in situ eller in situ cancer af livmoderhals);
8. Moderat til svær leversvigt (Child-Pugh Klasse B eller C) før screening;
9. Laboratorieprøveresultater, der overskrider et af følgende kriterier ved screening og ved baseline: Total bilirubin >1,5×ULN eller AST/ALT>2×ULN, serum CK>1,5×ULN;
10. Ukontrolleret hepatitis B-virusinfektion (HBsAg positiv og HBV-DNA ≥ 102 IU/mL) eller hepatitis C-virusinfektion (anti-HCV og HCV-RNA positiv) ved screening;

11. Med historie om ustabil eller forværret hjertesygdom inden for 6 måneder før screening, inklusive men ikke begrænset til følgende:

    1. Ustabil angina;
    2. Myokardieinfarkt;
    3. CCF, der kræver hospitalsindlæggelse eller NYHA Klasse III/IV;
    4. Ukontrolleret svær arytmi.
12. Familiehistorie med lang QT-syndrom eller pludselig død, eller klinisk signifikante unormaliteter på EKG ved screening og baseline, inklusive men ikke begrænset til: QTcF-interval > 470 ms (kvinde) eller >450 ms (mand), atrieflimmer eller atrieflagren, andengrads- eller tredjegrads AV-blok, venstre grenblok;
13. SBP >160 mmHg eller DBP >100 mmHg ved screening og baseline (skal måles efter mindst 5 minutters hvile, og bekræftes af en genkontrollering for stadig at opfylde denne standard);
14. Cerebrovaskulær hændelse, der førte til hospitalsindlæggelse inden for 12 måneder før screening, inklusive men ikke begrænset til hjerneblødning, subarachnoidal blødning, slagtilfælde osv.;
15. Kreatininclearance (CLcr) <50 mL/min ved screening og baseline, beregnet ved hjælp af Cockcroft-Gault-formlen: [140 - alder (år)] [vægt (kg)] × (0,85, hvis kvinde) / [72 × blodkreatinin (mg/dL)];
16. Ikke i stand til at fuldføre seks-minutters gangafstand (6MWD) eller lungefunktionstest (PFT);
17. Historie med rygning inden for 3 måneder før screening eller uvillighed til at praktisere rygningophør under undersøgelsen;
18. Hyppigt alkoholforbrug [mere end 21 enheder alkohol om ugen (1 enhed = 360 mL øl eller 45 mL af 40% alkohol eller 150 mL vin)] inden for 6 måneder før screening, eller uvillighed til at reducere alkoholindtag til inden for 21 enheder under undersøgelsen;
19. Historie med stofmisbrug inden for 6 måneder før screening;
20. Graviditet eller amning;
21. Human immundefektvirus (HIV) antistof-testresultat er ikke-negativt ved screening;
22. Allergi over for enhver komponent af TDI01-suspension;
23. Sidste dosis i andre kliniske undersøgelser blev administreret inden for 3 måneder eller 5 halveringstider før screening, alt efter hvad der er længst;
24. Større kirurgi (generel anæstesikirurgi) inden for 3 måneder før screening, eller planlagt kirurgi i undersøgelsesperioden, som vurderes af undersøgeren at påvirke vurderingen af studieendepunkter;
25. Undersøgeren vurderer, at forsøgspersonen har en ustabil tilstand af andre systemiske eller organsygdomme, som kan skade deres sikkerhed eller compliance, påvirke lægemiddelabsorption, eller føre til andre forhold, der forhindrer dem i at fuldføre studieundersøgelserne.