一项评估TDI01混悬液治疗特发性肺纤维化（IPF）疗效和安全性的适应性设计临床试验

纳入标准：

1. 诊断为IPF

   1. 筛选前确诊：根据美国胸科学会（ATS）、欧洲呼吸学会（ERS）、日本呼吸学会（JRS）和拉丁美洲胸科学会（ALAT）的2022年临床实践指南原则（见附录1）进行诊断，由研究者根据访视1前12个月内进行的胸部高分辨率CT（HRCT）以及外科肺活检或经支气管冷冻肺活检（如可用）确认；
   2. 筛选时重新确认IPF诊断：并且在访视2前，独立的影像学专家评审小组审核并确认HRCT（接受同一中心随机化前3个月内的HRCT）与IPF的寻常型间质性肺炎（UIP）或可能UIP的临床诊断一致。对于HRCT结果为“UIP不确定”的受试者，如果已进行过局部（既往）外科肺活检或经支气管冷冻肺活检，必须提交病理切片进行中心审阅和评估。如果组织病理学特征显示“UIP”或“可能UIP”，则可以确认IPF的临床诊断；
2. 自愿参加本临床研究并在研究开始前签署知情同意书；
3. 签署知情同意书时年龄为40-80岁（含40岁和80岁），不限性别；
4. 有生育潜力的女性或男性受试者同意并承诺从签署知情同意书时起至末次研究药物给药后90天内使用高效避孕措施（见19.8附录8）；

5. 访视1前至少8周疾病稳定。患者必须满足以下两个标准之一：

   1. 访视1前至少8周未接受尼达尼布和/或吡非尼酮治疗（包括未接受尼达尼布/吡非尼酮治疗的患者以及尼达尼布/吡非尼酮治疗失败的患者）；
   2. 或者在访视1前至少12周一直接受稳定的*尼达尼布或吡非尼酮方案，并计划在随机化后继续稳定接受此背景治疗[*稳定治疗定义为患者能够一般耐受吡非尼酮（400 mg TID及以上）或尼达尼布（100 mg BID及以上）不变剂量的持续治疗]；
6. 筛选时和基线时，一秒用力呼气容积（FEV1）/用力肺活量（FVC）比值≥0.70；
7. 筛选时和基线时，预测FVC%大于50%（含）；
8. 筛选时和基线时，校正血红蛋白的肺一氧化碳弥散量（DLco）占预测正常值的百分比大于30%（含）；
9. 筛选前4周内需要系统性治疗的活性细菌、病毒、寄生虫或真菌感染，但感染在筛选期间经研究者判断已治愈；
10. 经研究者评估，受试者愿意并能够遵守方案要求并参加访视。

排除标准：

纳入标准

符合以下所有标准的受试者将被允许参加本研究：

1. 诊断为IPF

   1. 筛选前确诊：根据美国胸科学会（ATS）、欧洲呼吸学会（ERS）、日本呼吸学会（JRS）和拉丁美洲胸科学会（ALAT）的2022年临床实践指南原则（见附录1）进行诊断，由研究者根据访视1前12个月内进行的胸部高分辨率CT（HRCT）以及外科肺活检或经支气管冷冻肺活检（如可用）确认；
   2. 筛选时重新确认IPF诊断：并且在访视2前，独立的影像学专家评审小组审核并确认HRCT（接受同一中心随机化前3个月内的HRCT）与IPF的寻常型间质性肺炎（UIP）或可能UIP的临床诊断一致。对于HRCT结果为“UIP不确定”的受试者，如果已进行过局部（既往）外科肺活检或经支气管冷冻肺活检，必须提交病理切片进行中心审阅和评估。如果组织病理学特征显示“UIP”或“可能UIP”，则可以确认IPF的临床诊断；
2. 自愿参加本临床研究并在研究开始前签署知情同意书；
3. 签署知情同意书时年龄为40-80岁（含40岁和80岁），不限性别；
4. 有生育潜力的女性或男性受试者同意并承诺从签署知情同意书时起至末次研究药物给药后90天内使用高效避孕措施（见19.8附录8）；

5. 访视1前至少8周疾病稳定。患者必须满足以下两个标准之一：

   1. 访视1前至少8周未接受尼达尼布和/或吡非尼酮治疗（包括未接受尼达尼布/吡非尼酮治疗的患者以及尼达尼布/吡非尼酮治疗失败的患者）；
   2. 或者在访视1前至少12周一直接受稳定的*尼达尼布或吡非尼酮方案，并计划在随机化后继续稳定接受此背景治疗[*稳定治疗定义为患者能够一般耐受吡非尼酮（400 mg TID及以上）或尼达尼布（100 mg BID及以上）不变剂量的持续治疗]；
6. 筛选时和基线时，一秒用力呼气容积（FEV1）/用力肺活量（FVC）比值≥0.70；
7. 筛选时和基线时，预测FVC%大于50%（含）；
8. 筛选时和基线时，校正血红蛋白的肺一氧化碳弥散量（DLco）占预测正常值的百分比大于30%（含）；
9. 筛选前4周内需要系统性治疗的活性细菌、病毒、寄生虫或真菌感染，但感染在筛选期间经研究者判断已治愈；
10. 经研究者评估，受试者愿意并能够遵守方案要求并参加访视。

排除标准

符合以下任何一项标准的受试者将不被允许参加本研究：

1. 其他已知的间质性肺病病因，如家庭或职业环境暴露、结缔组织病、药物等；
2. 除IPF外，患有其他临床显著的肺部疾病（如哮喘、COPD或显著气道阻塞[FEV1/FVC比值<0.7]、过敏性肺炎、嗜酸性粒细胞性肺炎等）；
3. 计划在筛选后12个月内进行肺移植的患者；
4. 筛选前12个月内活动性肺结核感染，或筛选期间任何需要系统性治疗的活性细菌、病毒、寄生虫或真菌感染；
5. 筛选时经研究者评估IPF病情不稳定，或在筛选前8周内和/或筛选期间发生过IPF急性加重的受试者；

6. 随机化前4周内使用过以下任何治疗：

   1. IPF治疗药物、尼达尼布或吡非尼酮的不稳定治疗、>15 mg/d泼尼松或等效剂量的其他糖皮质激素、因呼吸/肺部原因使用除糖皮质激素外的免疫调节药物；[稳定治疗定义为个体患者能够一般耐受吡非尼酮（400 mg TID及以上）或尼达尼布（100 mg BID及以上）不变剂量至少8周的持续治疗]；
   2. 强效CYP3A4抑制剂（包括但不限于利托那韦、克拉霉素、艾代拉里斯等，详见附录4）；
   3. CYP2C9的窄治疗窗底物（如华法林、甲苯磺丁脲和苯妥英）和P-gp的敏感底物（如地高辛）；
   4. ROCK2抑制剂（贝鲁莫司迪）；
7. 筛选前5年内有恶性肿瘤病史（适当治疗的皮肤基底细胞癌或皮肤原位鳞状细胞癌或宫颈原位癌患者除外）；
8. 筛选前中度至重度肝功能不全（Child-Pugh B级或C级）；
9. 筛选时和基线时实验室检查结果超过以下任何一项标准：总胆红素>1.5×ULN或AST/ALT>2×ULN，血清CK>1.5×ULN；
10. 筛选时未控制的乙型肝炎病毒感染（HBsAg阳性且HBV-DNA≥102 IU/mL）或丙型肝炎病毒感染（抗-HCV和HCV-RNA阳性）；

11. 筛选前6个月内有不稳定或恶化的心脏疾病病史，包括但不限于以下：

    1. 不稳定型心绞痛；
    2. 心肌梗死；
    3. 需要住院的充血性心力衰竭或NYHA III/IV级；
    4. 未控制的严重心律失常。
12. 长QT综合征或猝死家族史，或筛选时和基线时心电图有临床显著异常，包括但不限于：QTcF间期>470 ms（女性）或>450 ms（男性）、心房颤动或心房扑动、二度或三度房室传导阻滞、左束支传导阻滞；
13. 筛选时和基线时收缩压>160 mmHg或舒张压>100 mmHg（需在至少休息5分钟后测量，并经一次复测确认仍符合此标准）；
14. 筛选前12个月内导致住院的脑血管事件，包括但不限于脑出血、蛛网膜下腔出血、中风等；
15. 筛选时和基线时肌酐清除率（CLcr）<50 mL/min，使用Cockcroft-Gault公式计算：[140 - 年龄（岁）] [体重（kg）] ×（0.85，如为女性）/ [72 × 血肌酐（mg/dL）]；
16. 无法完成六分钟步行距离（6MWD）或肺功能测试（PFT）；
17. 筛选前3个月内有吸烟史或研究期间不愿戒烟；
18. 筛选前6个月内频繁饮酒[每周超过21单位酒精（1单位=360 mL啤酒或45 mL 40%酒精或150 mL葡萄酒）]，或研究期间不愿将酒精摄入量减少至21单位以内；
19. 筛选前6个月内有药物滥用史；
20. 妊娠或哺乳；
21. 筛选时人类免疫缺陷病毒（HIV）抗体检测结果非阴性；
22. 对TDI01混悬液的任何成分过敏；
23. 筛选前3个月或5个半衰期内（以较长者为准）在其他临床研究中接受过末次给药；
24. 筛选前3个月内进行过大手术（全身麻醉手术），或研究期间计划进行研究者认为会影响研究终点判断的手术；
25. 研究者评估受试者存在其他系统性或器官疾病的不稳定状态，可能损害其安全性或依从性、影响药物吸收，或导致其他使其无法完成研究评估的状况。